EAACI和WAO严重过敏反应指南长期管理解读及证据分析

骆兵，张紫薇，葛卫红，汪小海

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 210009；3.南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院麻醉科，南京 210008)

目前，国际上现有的严重过敏反应诊治指南涵盖了急救管理和长期管理两部分内容，其中长期管理部分强调管理计划的制定和肾上腺素自动注射器(epinephrine autoinjector，EAI)的应用。国内对严重过敏反应患者的长期管理尚不成熟，需进一步规范严重过敏反应出院后治疗。笔者在本文对2014年《欧洲变态反应与临床免疫学会严重过敏反应指南》[1](Anaphylaxis：guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology， 简称EAACI指南)和《世界过敏组织严重过敏反应指导意见2020》[2](World Allergy Organization Anaphylaxis Guidance 2020，简称WAO指南)的长期管理部分内容进行解读，其中EAACI指南采用牛津循证医学中心[Oxford Centre for Evidence-based Medicine，OCEBM，证据水平如下：Ⅰ级，系统评价、荟萃分析和随机对照试验；Ⅱ级，两组非随机研究(例如队列研究、病例对照研究)；Ⅲ级，一组非随机研究(例如测试前后比较)；Ⅳ级，描述性研究，包括结果分析(单项设计、病例系列)；Ⅴ级，病例报告和专家意见，包括叙述性文献、评论和共识性声明。推荐等级：A级，一致的Ⅰ级研究；B级，一致的Ⅱ级或Ⅲ级研究、I级研究的推断；C级，Ⅳ级研究、Ⅱ级或Ⅲ级研究的推断；D级，Ⅴ级证据、仍有争议的不一致或不确定的任何级别研究]分级标准，同时对两部指南中个体化书面管理计划的制定、EAI的应用、免疫疗法、预防及心理干预相关的引文证据类型和质量水平进行分析，并讨论最新的研究证据，以期为严重过敏反应的长期管理提供参考。

1 制定长期管理计划的必要性

过敏反应患者的长期治疗始于使用体内或体外试验，并根据详细的过敏史对触发过敏原进行确认，过敏专科营养师可以帮助患者确定食物诱因并提供建议，指导患者辨别隐藏的过敏原以及交叉过敏反应。由于难以对严重过敏反应设计随机对照试验，迄今为止很少有高质量的研究发表，仍需更多的大样本研究弥补不足。EAACI指南推荐，从确诊过敏反应开始，应实施过敏反应管理计划以防止其复发，并帮助识别和治疗过敏反应的再次发作，此建议推荐等级为C级(III类证据)；过敏反应管理计划应包括避免接触过敏原的建议、过敏反应应急行动计划以及不同情况的应对方法。基于一篇关于过敏反应的专家综述[3]，WAO指南指出个体化过敏反应管理计划应该是过敏反应患者长期管理的一部分，应根据患者年龄、伴随疾病、并发用药和触发因素进行个体化过敏反应教育和管理；其他注意事项还包括：确定诱因、尽快使用肾上腺素、控制危险因素、携带手机、及时呼救、避免复发、随访/反复评估严重过敏反应的诱因[4]。EAACI指南和WAO指南的推荐均基于一项纵向前瞻性和病例对照研究[5]，研究中747例确诊花生或坚果过敏的患儿/家长/学校工作人员接受了培训，该研究表明个性化的管理计划大大降低了过敏反应的复发率和严重程度。尽管常规的过敏反应管理计划具有潜在益处，但目前仍缺乏强有力的证据来指导临床实践。目前过敏管理计划尚未被普遍接受，支持使用过敏反应自我管理计划的现有证据与哮喘等其他长期疾病相比仍极其薄弱，仍需正式评估过敏管理计划的有效性和成本效益。

2 EAI的应用

肾上腺素是治疗过敏反应的一线药物，被世界卫生组织列为治疗过敏反应的基本药物。尽管肾上腺素具有举足轻重的作用，但自动注射形式在大多数国家仍不易获得。一项评估和管理过敏反应必备要素的全球可用性调查[6]结果显示，仍有部分患者和家庭难以负担EAI费用。英国一项调查儿童和青少年使用EAI的多中心研究[7]报告指出，仅16.7%的人在经历过敏反应时使用EAI。准确使用EAI对于降低过敏反应死亡率和发病率至关重要，一篇关于医生对EAI的态度和患者依从性的综述指出，EAI处方和给药率普遍较低，设备易用性、可操作性和培训次数会影响临床工作者偏好和患者的依从性[8]。一项关于社区药师对EAI的了解程度研究表明，对包括社区药师在内的医务人员进行EAI培训十分重要，药师应该在过敏等紧急情况下为患者提供帮助[9]。

2.1EAACI指南关于EAI适应证的建议 EAACI指南指出，出院前应评估未来发生过敏反应的风险，为有复发风险的人群开具EAI，并为患者提供出院建议表，包括避免接触过敏原和EAI使用说明，此建议推荐等级为D级(Ⅴ类证据)。同时明确提出EAI绝对适应证和相对适应证，其中符合一种适应证的患者应给予EAI处方，存在两种或以上适应证的患者，强烈推荐给予其处方，专家过敏反应评估可能有助于平衡处方利弊。

2.1.1EAI绝对适应证 以下为至少开具一个EAI的绝对适应证：①既往对食物、乳胶、空气过敏原(动物)或其他不可避免的诱因(药物)引发的过敏反应；②既往运动诱发的严重过敏反应；③既往特发性严重过敏反应；④既往伴食物过敏的不稳定的、中度至重度的持续哮喘患者(不包括花粉食物综合征)；⑤既往毒液过敏伴有全身症状的成人患者[接受毒液免疫疗法(venom immunotherapy，VIT)治疗除外]和全身皮肤症状的儿童患者；⑥对于潜在的肥大细胞紊乱或血清类胰蛋白酶基线浓度升高，以及任何既往对昆虫叮咬的全身过敏反应(包括接受VIT治疗的患者)。EAACI将以上建议作为C级推荐(Ⅳ类证据)。

2.1.2EAI的相对适应证 以下为至少开具一个EAI的相对适应证：①既往对花生和(或)坚果的轻度至中度过敏反应，EAACI将其作为C级推荐(Ⅳ类证据)；②青少年或年轻人食物过敏，EAACI将其作为C级推荐(Ⅳ类证据)；③远离医疗救治地区和既往对食物、毒液、乳胶或空气过敏原有轻度至中度过敏反应，EAACI将其作为D级推荐(Ⅴ类证据)，以上建议基于专家共识得出；④既往对食物有轻度至中度过敏反应，EAACI将其作为D级推荐(Ⅴ类证据)。

2.1.3建议使用两个EAI的适应证 在超过80%的病例中，医疗保健专业人员还提供更大剂量的肾上腺素。以下为建议使用两个EAI的适应证：①并存的不稳定或中度至重度持续哮喘和食物过敏；②并存的肥大细胞疾病和(或)胰蛋白酶基线浓度升高。以上两条建议在EAACI指南中推荐等级为C级(Ⅳ类证据)；③由于地理或语言障碍，无法快速获得医疗援助来处理过敏反应；④既往要求在到达医院之前使用一剂以上肾上腺素；⑤既往发生过接近致命的过敏反应；⑥根据患者体质量计算得出第一剂所注射的自动注射器剂量过低。其中第三至六条建议均基于专家共识，在EAACI指南中推荐等级为D级(Ⅴ类证据)。

目前，国际指南建议对出现严重过敏反应的患者使用EAI进行自我治疗。EAACI工作组调查了26名专家开具EAI处方数量和影响他们决定的原因，结果表明对需要开具EAI的剂量缺乏共识，大多数过敏专家给每位患者开具一个EAI，若出现肥大细胞增多症、哮喘、体质量超标、严重过敏史或紧急情况受限等情况，专家倾向于开具多剂量EAI[10]。

2.2WAO指南关于EAI应用的建议

2.2.1EAI的标准剂量 关于EAI标准剂量，WAO指南给予相关证据支持并讨论了新型EAI的研究进展。目前EAI有两种剂量：0.15和0.3 mg，分别用于体质量15～<30 kg和≥30 kg患者，其中0.15 mgEAI针长12.7 mm。EAI针头长度变化影响皮下和骨内/骨膜注射风险[11]。超声研究表明，0.15 mgEAI针头对于体质量<15 kg的患者可能过长，而0.3 mgEAI 针头对于体质量≥30 kg患者可能过短[12]。新上市的0.1 mg EAI剂量更小，针头更短(标称暴露针头长度7.5 mm)，更适合体质量7.5～15 kg患者[13]。一项比较AUVI-Q(新型EAI，可为有过敏反应风险的患者提供视听提示)和EpiPen Jr的实用性和患者偏好的研究表明，与EpiPen Jr相比，未受过训练的成年人更倾向于使用AUVI-Q且正确使用可能性更高[14]。

2.2.2EAI替代方案 WAO指南指出，如果无法获得EAI或负担不起EAI，医生可能推荐其他制剂，如预装肾上腺素注射器(如果没有，则需接受1 mL注射器和肾上腺素安瓿训练，并经过书面培训以制定正确剂量)。这一推荐主要基于一项关于注射器储存肾上腺素稳定性和无菌的系统评价[15]，结果表明在推荐储存条件下，1 mg·mL-1肾上腺素在注射器中至少稳定3个月，0.7 mg·mL-1肾上腺素在注射器中至少稳定8周，预装常用浓度肾上腺素注射器可能是EAI替代方案之一。一项试验表明，使用预充式注射器患者比使用EAI患者多61%(OR4.07，95%CI1.29～12.86)[16]。关于EAI治疗过敏反应的临床有效性、成本效益指南的系统评价指出，尚无证据表明EAI相比于肾上腺素手动给药在治疗过敏反应个体方面临床有效性和成本效益，尚无指南明确说明在治疗过敏反应时应首选EAI或手动抽取肾上腺素[17]。

3 免疫调节方法

3.1VIT

3.1.1VIT有效性 对于大多数人来说，膜翅目昆虫叮咬会产生短暂的局部炎症反应(如疼痛、发红、肿胀)，但对于对毒液成分过敏的人而言，反应可能是严重的，甚至是致命的。由于成人和儿童应用VIT有效，因此EAACI指南推荐给予毒液引起严重过敏反应的儿童和成人以及既往由毒液过敏引起全身皮肤过敏反应的成人VIT，推荐等级为A级(Ⅰ类证据)；部分有皮肤刺痛反应的儿童在没有VIT治疗指征的情况下，可能受益于使用EAI；对于仅出现皮肤过敏反应的患者，只有当存在其他危险因素或生活质量受损时才推荐VIT。一项综述指出，皮下注射VIT是治疗膜翅目昆虫叮咬所致严重反应最有效的方法，VIT对疾病有改善作用且对生活质量量表有显著有益影响[18]，另一项研究也表明，VIT可改善患者生活质量[19]。WAO指南指出，由昆虫毒液所致过敏反应患者应接受相关标准化VIT至少3～5年，并且疗效可持续数十年[20]，对于高风险患者(如老年人、伴有心肺疾病、基础血清类胰蛋白酶水平升高以及 VIT 之前或期间出现严重不良反应患者)，应接受5年以上VIT。VIT可有效降低易感患者发生严重不良反应复发的风险，且VIT持续时间越长，复发风险越低[21]。由于针对严重过敏反应患者群体开展双盲、安慰剂对照试验存在一定伦理问题，此结论在证据支持方面仍不充足，应通过进一步研究解决。

3.1.2VIT安全性 关于VIT用于全身毒液过敏反应的不良反应，EAACI指南给出了证据支持。一项回顾性研究对3种不同膜翅目昆虫VIT方案的安全性进行了比较，结果表明快速方案和超快速方案对过敏患者是安全的，与集群方案相比具有更少的不良反应[22]。而在欧洲进行的一项前瞻性多中心研究[23]指出，快速方案比慢速方案发生的不良反应更多。一篇综述指出，VIT对膜翅目昆虫毒液过敏的患者有效，奥马珠单抗已显示出保护患者免受VIT相关严重反应的功效，但其达到耐受性和确保安全性的剂量和时间尚未确定[24]。意大利专家对膜翅目毒液过敏反应处理的共识指出，需提高对毒液过敏及VIT的认识和管理[25]。WAO指南指出，由于患者接受VIT后存在严重不良反应风险，故推荐所有患者日常携带 EAI，并注意避免膜翅目昆虫叮咬[21]。基于以上，应增加对毒液过敏反应危险因素的了解，并研发更加有效且安全的VIT。

3.2药物脱敏疗法 药物脱敏定义为诱导引起超敏反应的化合物出现暂时的临床耐受性状态，通过在短时间内(从几小时到几天)增加有关药物(如抗菌药物、胰岛素、磺胺类药物、化学治疗药物和生物制剂)的剂量，直到达到并耐受总累积治疗剂量。EAACI指南指出，只有在医生考虑风险和收益后、替代方法的效果不佳时或无法使用或禁忌使用的情况下才使用该方法。WAO指南指出，针对没有安全有效替代药物的患者应该接受药物脱敏疗法，如果在脱敏过程中发生过敏反应，应由专业医疗人员进行管理[20]。药物脱敏疗法主要用于IgE介导的或尚未确定药物特异性IgE水平(如乙酰水杨酸)的过敏反应，而由脱敏引起的暂时临床耐受状态只能通过持续给药来维持。

3.3食物口服免疫疗法 关于西方人群食物过敏的研究主要集中在花生过敏的预防和治疗上，通过早期将花生引入婴儿饮食和花生口服免疫治疗。首个用于治疗花生过敏的口服免疫治疗产品于 2020年1月获得美国食品药品管理局批准[26]。一项综述回顾了现有的食物过敏脱敏的证据基础，研究发现，对花生、鸡蛋和牛奶等食物过敏的患者进行口服免疫治疗有效，但由于持续脱敏效果问题，以及接受治疗的患者过敏反应增加，这种干预措施是否具有成本效益尚不清楚。因此，须对该疗法长期安全性和成本效益达成共识，以便将其作为常规治疗[27]。

4 预防措施

4.1预防碘化造影剂过敏 对于接受放射造影术的人群，不建议常规预防性全身用药[H1和(或)H2抗组胺药或糖皮质激素]，因为其不能阻止危及生命的反应发生，EAACI指南将其作为A级推荐。WAO指南指出，对于造影剂致过敏反应风险增加的患者，应给予非离子造影剂，并应考虑术前使用糖皮质激素和抗组胺药，但此建议仍存在争议，术前用药并不能预防所有可能的过敏反应[20]。目前尚未建立起降低造影剂所致急性严重超敏反应风险的策略。美国放射学会指出，抗组胺药物和(或)糖皮质激素预防碘化造影剂过敏的有效性尚不清楚，只有微弱的证据支持药理学干预[28-29]。

4.2预防抗蛇毒血清致敏 单独皮下使用肾上腺素可降低抗蛇毒血清致敏风险，EAACI指南将此建议作为A级推荐。一项关于抗蛇毒血清辅助治疗效果的系统评价表明，有两项随机对照试验证实了低剂量肾上腺素在预防抗蛇毒血清致敏中的有益作用(OR：0.54，95%CI0.32～0.93)，但尚缺乏证实任何其他辅助治疗作用的研究证据[29]。因此，仍需要更多研究来优化对复发性抗蛇毒血清相关过敏反应患者的管理。一项随机、安慰剂对照试验[30]结果表明，单独使用氢化可的松并不能减少抗蛇毒血清所致严重不良反应，与氯苯那敏联合应用可能有效，EAACI指南将此建议作为A级推荐，而WAO指南未提及该方面建议。

5 心理干预

EAACI指南指出，有关未来过敏反应风险的信息可能导致患者和护理人员压力和焦虑，推荐采用心理干预来缓解焦虑，并将其作为教育培训的一部分，最大限度提高生活质量，由于引文证据质量较低，EAACI指南仅给予此建议D级推荐。患有过敏反应的儿童即使焦虑也能正常生活，但必须解决过敏反应风险所致生理、认知和行为焦虑，父母应积极护理并对其进行心理干预。一项研究指出，在进行EAI处方和初始训练后，可在每一次临床访视中重复培训课程，并在心理上支持患者和家长，从而缓解患者和家长的担忧和恐惧[31]。父母和青少年可能受益于个体化心理干预计划，应支持青少年从父母管理向自我管理转变。同时，WAO指南也强调营养师和心理学家进行干预的重要性，过敏反应复发可能影响患者情绪(如恐惧、焦虑等)和生活质量，应注意避免接触过敏原而导致过敏反应复发。

6 讨论

EAACI指南和WAO指南均强调严重过敏反应急救管理后长期管理的必要性，均对个体化管理计划的制定、EAI的应用、免疫调节治疗、预防及心理干预等内容进行了详述，但是在具体内容和管理形式方面存在一定差异。

6.1两部指南内容和形式异同点 在长期管理建议中，两部指南均推荐制定个体化的书面管理计划以预防过敏反应复发，建议患者日常配备EAI，必要时及时随访，并指出营养师和心理学专家干预的重要性。EAACI指南详细阐述了EAI绝对适应证和相对适应证，并指出必要时患者可接受免疫疗法，其主要包括VIT、药物脱敏疗法和食物口服免疫疗法，通过采取预防措施避免严重过敏反应复发，建议适当进行心理干预以提高患者生活质量；WAO指南着重强调EAI的应用，并就其标准剂量给予相关证据支持，同时描述了新型EAI研究进展，但该指南所涵盖的关于免疫疗法、预防及心理干预措施的相关内容较少。在EAACI和WAO两部指南中，EAACI指南以推荐意见形式给出建议，列举了明确证据等级和推荐强度，其推荐强度基于证据质量进行权衡利弊而形成，而WAO指南并未提及，推荐意见不明晰。

6.2两部指南对我国严重过敏反应长期管理的启示

6.2.1研究证据质量有待提高 近期一项过敏反应文献的系统综述显示，该领域缺乏高质量的证据支持当前的治疗决策，循证证据仍有待补充[32]。目前应重点考虑以下不足，多个不同的过敏反应管理计划和紧急行动计划目前正处于深入研究阶段，其证据结果仍需更多实践进行验证，过敏反应管理计划在不同亚组(例如年龄、过敏类型、不同风险水平)中有效性和实用性的相关证据仍有待加强；关于EAI的标准剂量和使用人群仍需更多研究证据支持；关于免疫疗法部分的引文证据，由于相关研究结果较少，目前尚不清楚VIT是否能够预防致命反应，且缺乏关于生活质量的成本效益评估，不同给药方案(慢速、快速和超快速给药)对安全性影响的比较研究仍有待补充；在预防性用药方面，关于预防碘化造影剂致敏有效性的研究以及免疫调节干预措施对降低过敏反应风险影响的研究有待加强；此外，仍需开展更多关于心理干预对患者生活质量、情绪和依从性影响的研究。

6.2.2推广EAI在国内的应用 肾上腺素是过敏反应的一线治疗药物，鉴于自动注射形式的肾上腺素可操作性强，自20世纪70年代问世至今在严重过敏反应治疗中发挥了重要作用，世界上多数国家推荐使用EAI。然而，目前EAI的使用率较低[33]，仍有许多国家和地区存在EAI供应有限以及成本过高导致的使用不足问题。国内外医疗资源存在一定差异，目前EAI在国内尚未普及使用，2021年我国香港关于急诊室内EAI处方的共识声明[34]指出，EAI应作为一线治疗，并应为所有存在过敏风险的患者开具EAI处方。结合国际上先进指南的推荐建议，可考虑在国内推广使用EAI，以提高过敏反应治疗的及时性。

6.2.3加强国内严重过敏反应长期管理的必要性 目前，国内关于严重过敏反应出院后的管理尚不成熟，对其诱因和危险因素的认识仍不充分，应结合我国医疗现状，充分利用现有医疗资源，构建合理的长期管理体系，主要包括明确诱因、制定个体化管理计划、推荐使用EAI、预防复发、定期随访以及心理干预。针对严重过敏反应高风险患者，应优化长期管理流程，对患者(尤其是青少年)及其家属进行培训，培训需包括如何避免诱因和识别症状，以及EAI使用时机和方法，并着重强调携带EAI的必要性，使患者能够自我管理过敏反应的突发情况。同时，应为患者提供严重过敏反应的相关知识(如印刷宣传手册和提供在线资料)，以提高患者对过敏反应管理的意识。此外，通过构建共享数据库对相关病例进行收集和统计，以便更好地进行管理，从而制定出适合我国国情的长期管理规范。

综上，EAACI指南和WAO指南中急救管理和长期管理两部分内容为临床工作者进行临床决策提供了科学依据，综合两部分内容有利于规范严重过敏反应的救治过程。鉴于严重过敏反应具有难预测、起病急的特点，目前高质量的临床研究难以进行，现有证据质量偏低，国内关于严重过敏反应长期管理过程仍不完善，仍需更多的实践证据加以补充，以指导严重过敏反应的长期管理。