抗凝药师参与门诊患者华法林用药管理的实践案例分析

2021-12-03姚慧娟陆晓彤卜书红上海交通大学医学院附属新华医院药学部上海200092

药学服务与研究 2021年5期

姚慧娟，杨宇，陆晓彤，卜书红(上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092)

华法林为维生素K拮抗剂，是一种最古老而经典的口服抗凝药物，广泛用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞、心房颤动、心脏瓣膜病和心肌梗死等。随着新型口服抗凝药物(novel oral anticoagulants，NOACs)的出现，华法林的使用正在逐渐减少。然而，NOACs不能用于人工机械性心脏瓣膜置换术后的抗凝等，使得华法林在某些血栓栓塞性疾病的防治中仍有不可替代的价值[1]。华法林口服制剂具有服用方便、经济、有效的优点，特别是在资源有限的条件下更受患者青睐，不过它也有治疗窗窄、给药剂量过大会引起出血、给药剂量偏小可能会无效或引起栓塞的局限性。同时，华法林的疗效还受基因多态性、饮食、药物、用药依从性等诸多因素影响，因此用药期间需要定期监测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，且需频繁调整给药剂量。RIKALA等[2]研究认为，约有74%接受华法林治疗的患者存在药物相互作用，其中13%属用药禁忌。本课题组对145例接受华法林治疗的门诊患者的用药现状进行分析，发现大多数患者缺乏华法林使用的相关药学知识，存在药物相互作用、用药依从性差、出血事件、INR不达标等多种问题。可见，华法林治疗亟需专业人士进行用药管理，并加强患者自我管理。SφLVIK等[1]认为，与常规治疗相比，华法林治疗的用药管理更能降低疾病并发症、出血事件、血栓栓塞事件和死亡的发生率。本研究对接受华法林治疗的145例门诊随访的患者的资料进行汇总，筛选经典案例，从基因多态性、病理生理状态、药物相互作用、饮食、用药依从性和药品不良反应(ADRs)等多角度进行分析，展示抗凝药师在抗凝用药管理中的药学服务切入点及发挥的专业价值。

1 资料和方法

回顾性收集2017-2019年接受华法林治疗并在上海交通大学医学院附属新华医院抗凝门诊随访的患者的资料，对基本信息、存在的用药问题、药师干预及转诊建议等进行汇总、分析，根据华法林疗效影响因素，分析典型用药案例。纳入标准：服用华法林的门诊随访患者，存在INR波动因素(基因多态性、特殊病理生理状态、药物相互作用、饮食、用药依从性、ADRs)，有药师干预及转诊建议者。排除标准：随访次数<3次，无法评估疗效者。

2 结果

2.1 患者基本信息整理145例华法林用药患者的资料，其中INR达标者仅55例， 90例患者INR不达标，存在影响华法林疗效的用药问题。90例患者中，男性41例，女性49例，平均年龄(68.0±17.2)岁，其中86例(95.5%)患者伴有冠心病、高血压、糖尿病等基础疾病，合并使用其他药物。

2.2 用药问题类型药师为90例INR不达标的患者提供药学干预时，共发现用药相关问题216例次。用药问题类型分别为：基因多态性差异(15例次，占16.7%)、特殊病理生理状态(合并甲状腺疾病、发热、肥胖、肝功能异常等，8例次，占8.9%)、药物相互作用(77例次，占85.6%)、饮食不规律(37例次，占41.1%)、用药依从性差(59例次，占65.6%)、出血事件(20例次，占22.2%)。

3 典型案例分析

3.1 关注基因多态性病例1，男性，49岁，主动脉瓣置换术后，给予华法林2.5 mg，qd，po，抗凝治疗。用药3 d后测INR 1.02，不达标，医师将华法林剂量调整至3.75 mg/d，再次复查INR 1.08，仍偏低。该患者华法林给药剂量提高了50%，但INR仍不达标，药师认为其可能属于华法林非敏感人群，建议行华法林基因检测，检测结果为VKORC1GA型、CYP2C9*3AA型，华法林中度敏感型。抗凝药师根据基因检测结果和国际华法林遗传药理学协会(International Warfarin Pharmacogenetics Consortium，IWPC)的计算模型，以INR 2.5为靶目标，预估华法林初始滴定剂量为(6.0±1.0) mg/d，建议医师将华法林剂量调整为6.25 mg，qd，po，5 d后测INR 2.01，达标。

病例2，男性，84岁，肺栓塞，启用华法林3 mg，qd，po，抗凝治疗3 d，测INR 3.71，偏高。该患者使用常规剂量华法林，INR迅速升高，药师建议其行华法林基因检测，检测结果为VKORC1AA型、CYP2C9*3CC型，属于华法林敏感型，但CYP2C9代谢酶活性下降。依据基因检测结果和IWPC的计算模型，药师估算华法林初始滴定剂量为(1.3±1.0) mg/d，遂建议患者停用华法林1 d，第2天重启华法林1.25 mg，qd，po。1周后随访，INR 2.13，达标。

华法林由S-华法林和R-华法林组成，其中S-华法林是主要活性成分，主要通过CYP2C9酶代谢，其中CYP2C9*2 和CYP2C9*3是影响华法林代谢最主要的突变型。与CYP2C9野生型相比，CYP2C9*3突变型患者所需华法林剂量下降约35%。同时，华法林通过作用于维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)发挥抗凝作用，并受到VKORC1基因调控。VKORC1-1639A与华法林剂量的个体差异有密切关系，其AA、GA和GG基因型对应的华法林日剂量有差异，分别为3、3.5和6 mg，VKORC1-1639的G等位基因携带者的华法林剂量明显高于A等位基因携带者[3]。病例1尽管CYP2C9代谢酶活性正常，但为VKORC1GA型，对华法林中度敏感，故需要较高剂量的华法林才能使INR有效达标。病例2为VKORC1AA型，属于华法林敏感型，但CYP2C9*3CC型，酶代谢活性下降，即给予低剂量的华法林可使INR达标。因此，药师建议对无明显诱因导致的INR波动大或反复不达标的患者，可优先考虑华法林基因检测，有助于快速确定华法林初始滴定剂量。

3.2 关注特殊病理生理状态病例3，男性，47岁，身高175 cm，体重65 kg，5年前因甲状腺功能亢进(简称甲亢)，行131I同位素治疗，长期口服左甲状腺素片25 μg补充治疗。半年前因心房颤动，开始服用华法林3 mg，qd，po，抗凝；美托洛尔缓释片47.5 mg，qd，po，改善心率。随访INR 1.12，偏低，华法林加量至4.5 mg，qd，po，INR在1.2～1.5范围内波动，仍不达标。其华法林基因检测结果为VKORC1AA型、CYP2C9*3AA型，为华法林敏感型。药学问诊后发现患者用药依从性好，无明显饮食、药物影响因素。追问病史，患者诉2年未随访甲状腺功能指标。药师查阅资料发现，甲状腺疾病会影响华法林的疗效[4]，甲亢可通过改变凝血和纤溶之间的平衡而产生促凝作用，从而增加血栓事件风险。然而，华法林诱导的凝血酶降低在甲亢患者中更加严重；相反，甲减状态可降低凝血因子Ⅷ的活性、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)，使华法林应答降低。药师分析该患者INR反复不达标的原因，不排除与甲减状态相关，故建议其行甲状腺功能检测，结果促甲状腺激素(TSH)7.78 μU/ml，医师将其左甲状腺素片剂量提升至50 μg/d，药师建议华法林维持原剂量。2周后复查INR 1.82，TSH 4.51 μU/ml。门诊随访期间，药师根据其INR，调整华法林剂量至3.75 mg，qd，po维持治疗，INR维持在2.0～2.8。

该病例是未有效控制甲减状态引起的INR不达标，临床上还有其他一些严重疾病状态，如肝脏疾病、慢性肾功能不全、失代偿性心力衰竭、发热和腹泻等，也能够影响华法林的疗效。肝脏疾病可导致凝血功能障碍，引起PT延长而增强华法林的疗效。慢性肾功能不全不仅会改变肾脏排泄功能，影响药物剂量-效应关系，而且还会改变华法林的肝脏代谢药物剂量-效应关系，与肾功能正常者相比，中度和重度肾功能不全患者华法林给药剂量分别需降低9.5%和10%。失代偿性心力衰竭可引起肝水肿，限制肝细胞的氧扩散，可能使华法林氧化代谢降低而增强疗效。发热可影响维生素K依赖性凝血因子清除率，引起饮食中维生素K摄入减少或华法林代谢降低。腹泻可引起维生素K的消除增加或饮食中维生素K的吸收减少，从而影响华法林疗效[4]。因此，药师在分析INR反复不达标的原因时，需关注某些疾病生理状态。

3.3 关注药物相互作用华法林主要经CYP2C9酶代谢，很多西药和中草药都会与华法林产生相互作用，从而增加患者发生大出血或血栓并发症的风险。病例4，患者，女，72岁，冠状动脉粥样硬化、心律失常[窦停，阵发性房颤/房扑，非瓣膜性房颤患者卒中风险评分(CHA2DS2-VASc评分)3分]，服用华法林2.5 mg，qd，po，抗凝；胺碘酮100 mg，qd，po，控制心律；既往INR维持在2.0～2.5，但近期两次测得INR 1.6、1.5，较前明显下降。患者饮食规律，无其他不适症状。该患者同时服用华法林和胺碘酮，药师对患者INR下降原因进行分析时，首先关注的是胺碘酮剂量是否有调整。胺碘酮和华法林具有明确的药物相互作用，胺碘酮通过抑制CYP2C9、1A2和3A4酶影响华法林的代谢，导致华法林浓度升高，增加出血风险。美国药品监督管理局(FDA)已明确提示两者之间具有明显的药物相互作用风险，联合用药过程中需要加强监护；与胺碘酮联用时，华法林剂量可降低6%～65%[5]。追问病史，该患者长期服用胺碘酮200 mg，qd，po，1个月前减量至100 mg，qd，po。药师考虑该患者为典型的胺碘酮引起的华法林疗效降低，基于目前胺碘酮用药剂量，建议患者将华法林给药剂量提升25%(即3.125 mg，qd)，2周后复查INR上升至1.9。

影响华法林疗效的药物有很多。尤其对于合并多种慢性病的患者来说，可能存在华法林与抗菌药物、降脂药物、抗血小板药物、非甾体抗炎药、中成药或草药等联合使用的情况。其中，抗菌药物通过抑制CYP450同工酶、改变血浆蛋白结合率和肠道菌群，减少维生素K的吸收，从而影响华法林抗凝疗效，以甲氧苄啶/磺胺甲唑、甲硝唑和氟康唑影响较为显著。他汀类药物如氟伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀通过影响CYP2C9酶活性，抑制华法林代谢，导致华法林浓度升高和出血风险增加。非甾体抗炎药会增加胃肠道刺激，侵蚀胃保护层，可能导致胃肠道溃疡的形成，甚至引起胃肠道出血，与华法林的抗凝作用叠加，虽然不影响INR，但可增加出血风险[6]。中草药如丹参、红花、刺五加、西洋参、丹红，中成药如疏血通、血栓通等与华法林合用时，可能会产生潜在的经酶介导的代谢性药物相互作用，使华法林抗凝作用增强或减弱[7]。因此，药师在进行华法林抗凝用药管理时，需关注合并用药可能产生的药物相互作用。

3.4 关注饮食因素病例5，女性，74岁，房颤射频消融术后，平时规律服用华法林2.5 mg，qd，po，INR维持在1.8～2.0，此次随访INR 1.34。患者近期无用药调整，无其他不适。药师分析认为，该患者需排除饮食因素，追问病史，发现患者1个月前因便秘，增加了蔬菜食用量，每天约1 kg，近期饮食结构有明显变化。药师认为其INR偏低主要考虑与蔬菜食用量较大有关，相当于每天多摄入了维生素K，拮抗了华法林的疗效，故建议在维持目前饮食状态下，将华法林剂量调整为3.75 mg，qd，po。2周后复查INR 1.98。华法林具有狭窄的治疗窗口和不可预测的抗凝反应，使其难以获得和维持最佳的抗凝效果。各种饮食因素，包括进食方式的突然变化都可能显著影响抗凝效果，从而使患者面临出血或血栓栓塞并发症的风险。研究发现，饮食成分包括蛋白质、碳水化合物、维生素、葱、生姜、银杏、西红柿、黄烷醇类、原花青素、白藜芦醇、酒精和脂肪酸等，均可通过多种机制改变血小板的活化和/或止血途径，从而影响华法林疗效[8]。另外，葡萄、柚子能够抑制CYP3A4酶的活性，导致少数病例出现PT和INR升高和/或轻度血肿；高浓度绿茶可明显降低PT和INR；大豆、绿叶蔬菜和某些植物油中含有大量维生素K，过量食用可能导致PT和INR下降，从而影响华法林疗效[9]。相反，维生素K的消耗、吸收减少或消除增加可能导致华法林疗效不足和抗凝过度。抗凝门诊接受华法林用药随访的患者中，超过40%的患者存在饮食不规律而导致的INR指标波动，因此药师在进行抗凝用药管理时需加强患者的饮食管理和宣教。

3.5 关注用药依从性病例6，女性，67岁，阵发性房颤 CHA2DS2-VASc 2分、射频消融术后、慢性肾小球肾炎。患者长期服用华法林2.5 mg，qd，po，抗凝；氯沙坦钾片50 mg，qd，po，降血压；索他洛尔片5 mg，qd，po，改善心率。不定期监测INR，无华法林剂量调整意识，自诉近期右大腿内侧有瘀斑，消退慢。该患者不规律监测INR，其大腿瘀斑需排除与过量使用华法林有关。故药师首先建议患者急查INR，结果INR 4.73，明显偏高。药师认为该患者用药依从性差，缺乏华法林用药知识和指导。因此，对该患者进行详细的华法林用药指导后，建议其停用华法林3 d，第4天重启华法林1.875 mg，qd，po。1周后，患者至抗凝门诊随访，INR 2.32，右大腿内侧瘀斑明显消退。RITCHIE等[10]研究指出，提高华法林用药依从性有助于减少ADRs，提高患者生活质量。本课题组曾对145例服用华法林抗凝治疗的患者进行用药依从性评估，结果显示27.6%的患者不定期监测INR，17.2%的患者对华法林治疗不够重视，存在漏服、自行停药和不定期监测INR等现象。ABABNEH等[11]也指出，华法林疗效与用药依从性相关，并使用Morisky药物依从性量表(MMAS-8)评估华法林的依从性，结果发现，与非依从组(MMAS-8≤7)相比，依从组患者(MMAS-8=8)更有可能处于良好的抗凝状态，两组比较有显著性差异(P=0.036)；同时，研究还指出华法林用药依从性与患者的华法林知识掌握度有关，77%的患者缺乏有关华法林与其他药物相互作用的知识，超过50%的患者不了解自己的目标INR。因此，药师通过抗凝门诊为华法林用药患者提供用药支持，提高用药依从性，是一项非常重要的抗凝用药管理服务项目。