重视胰腺癌诊治的全流程管理

楼文晖

无论在全球范围内还是我国，胰腺癌的发病率、肿瘤相关死亡人数逐年增加。目前，胰腺癌的总体5 年生存率从21 世纪初的5%提高到了9%。尽管近几年胰腺癌的靶向、免疫等系统治疗取得一定进展，但对比肺癌、乳腺癌等瘤种，发展速度仍相对缓慢，新药研发困难，外科手术技术也已臻极致。因此，为进一步提高胰腺癌总体疗效，针对不同的患者人群、通过治疗方案个体化组合、全程管理模式和质量优化是未来重要的关注点和着力点。

临床工作中，有必要打破“胰腺外科”、“肿瘤内科”、“放疗科”等传统的科室分野，形成以多学科合作为基础的诊疗团队，把基于循证医学的诊疗措施贯穿于患者诊断、治疗、随访的全过程，实现跨学科的诊断、治疗、随访甚至临终关怀的无缝衔接，把所有的可及资源整合在一个物理空间内，到达以疾病和患者为中心的诊疗模式，也是实现胰腺癌“价值医疗”的重要途径。

1 胰腺癌的诊断、分期和生物学行为的判断

1.1 现有血清学指标敏感性和特异性均不能令人满意

胰腺癌位置隐匿，早期时患者往往缺乏特异性临床症状和体征。现有血清学肿瘤标志物早期诊断胰腺癌的敏感性和特异性仍然有限。CA19-9 升高多见于进展期胰腺癌，对早期胰腺癌和癌前病变的敏感性很低。CEA、CA125、CA242敏感性和特异性仅约为50%和80%。上述几种标志物的联合检测可一定程度提高胰腺癌诊断敏感性和特异性。

1.2 液体活检在胰腺癌早期诊断中的应用

液体活检主要包括循环肿瘤细胞（CTC）及循环肿瘤基因检测，对胰腺癌的早期诊断、复发转移风险预测、预后评估价值已得到较多研究证实；且可操作性、重复性及患者依从性均较好。早期胰腺癌患者CTC 检出率约为78.2%［1］，循环肿瘤DNA（ctDNA）检出率约为43%、特异性达99%［2］。复旦大学附属中山医院团队既往的研究结果显示，基于单链建库的循环游离DNA（cfDNA）建库和测序方法较NGS 和ddPCR 技术，能使早期胰腺癌患者血液中的RAS 突变检出率从不足50%提升至70%左右，显著提高早期胰腺癌患者ctDNA 突变检出率［3］。宾夕法尼亚大学一项于2020年4月发表在《Clinical Cancer Research》杂志的多学科研究通过盲法检测再度证实了液体活检在胰腺导管腺癌早期诊断和分期的高准确率，均高于传统的经典肿瘤标志物和单纯影像学检查［4］。液体活检用于胰腺癌早期诊断的价值和前景值得期待，但可及性和相关学科的重视程度有待提高。

1.3 从影像学“可切除”上升到生物学“可治愈”

学科认知和发展是循序渐进的历史过程。目前对于胰腺癌“可切除”的定义和标准仍建立在源于影像学检查的肿瘤形态学基础上，如重要血管受累程度、是否可安全地切除重建、是否存在远处转移等。一方面，这些定义很大程度上取决于术者主观判断、受限于术者及中心的经验和技术水平，且亚临床转移灶尚无明确有效的检出手段；更重要的是，肿瘤生物学行为是最终决定患者长期生存的关键。解剖学的切除并不等于生物学根治。外科的肿瘤根治也远未能完全实现外科医生期待的患者生存获益。借鉴乳腺癌、肺癌及其他消化道肿瘤的成功经验，临床疗效的改善有赖于对肿瘤生物学行为的深入认识和全面判断。

美国临床肿瘤学会于2016 年首次提出了“潜在可治愈”胰腺癌的概念［5］，包括了“可切除”及“边界可切除”胰腺癌，体现了胰腺癌治疗理念由外科学向肿瘤学高度的上升。因此，通过以基因组学为基础，结合转录组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学，引入各种生物学评价参数如ctDNA、外泌体、microRNA、单细胞测序、PDX 模型等，判断胰腺癌生物学行为，摒弃传统的基于影像学的“可切除”定义，过渡到基于肿瘤生物学行为的“可治愈”胰腺癌定义，将有助益于筛选出传统的技术上可切除、而生物学无法获益的患者，避免这部分不能通过手术获益的患者接受不必要手术，真正做到“有所为，有所不为”。

《外科肿瘤学年鉴》2018 年发表的一项研究利用CA19-9、术前病变的影像组学特征和Brennan评分建立胰腺癌预后预测模型，一致性指数达0.74［6］。Stephan B Dreyer 等［7］的全球多中心大样本研究结果显示，肿瘤组织中钙结合蛋白S100A2 和S100A4 高表达的胰腺癌患者，即使获得手术切除，但由于肿瘤生物学行为差，微转移及术后复发风险极高，术后生存时间及生活质量劣于未接受手术的局部进展期患者。尽管肿瘤标本S100A2/S100A4蛋白分析临床可操作性差，但该研究再次提示应重新审视传统“可切除”标准的局限性、外科手术获益人群的筛选和肿瘤分子分型的重要指导价值。

2 胰腺癌的术前治疗

2.1 局部晚期不可切除胰腺癌的转化治疗

近年来，晚期胰腺癌一线治疗客观缓解率（ORR）的提高，包括白蛋白紫杉醇联合方案、FOLFIRINOX 方案等的应用，使一部分局部晚期不可切除患者获得了手术机会，实现了成功的转化治疗。研究显示［8］，转化治疗成功的患者生存期明显优于姑息治疗，转化后1/4～1/3 的患者可手术切除。《中国胰腺癌新辅助治疗指南（2020 版）》推荐对ECOG评分≤2分的局部晚期不可切除患者行转化治疗。

2.2 边界可切除胰腺癌和可切除胰腺癌的新辅助治疗

对于边界可切除胰腺癌和可切除胰腺癌，治疗瓶颈分别主要在于提高R0 切除率和降低术后复发风险。自2016 年以来，NCCN 指南对边界可切除胰腺癌只建议行新辅助治疗；对存在高复发风险的可切除胰腺癌如血清CA19-9 明显升高、原发灶巨大、高度可疑淋巴结转移、体重明显下降、剧烈疼痛等，也建议行新辅助治疗［9］。2020 ASCO中报道的ESPAC-5F 研究数据［10］再次证实了边界可切除胰腺癌患者行新辅助治疗优于直接手术。

但需要强调的是，理论上并非所有患者都能从新辅助治疗中获益。前期的临床研究发现，生物学行为较好的患者并不能从新辅助治疗中获益，而更适合直接手术+辅助治疗。指南推荐的高危因素标准也都是基于传统的临床指标，干扰因素较多（如CA19-9 受黄疸及Lewis 抗原表达影响、影像学判断淋巴结转移准确率有限），并非基于肿瘤生物学行为的指标。因此，如何在新辅助治疗前，更加精准地筛选出可以从中获益的患者，仍然需要我们跳出传统思维，在基因组学、转录组学和代谢组学方面进行深入探索，寻找更为合适的指标，将综合治疗应用得更加精准。

2020 ASCO 中公布了 SWOG S1505 研究［11］的最终疗效和毒性数据。尽管mFOLFIRINOX 或吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案新辅助化疗均具有较好的安全性和手术切除率，但相较于历史标准数据，其并未能进一步改善患者远期生存：术后中位无疾病生存期（DFS）分别为10.9 个月和14.2 个月，2 年生存率分别为41.6%和48.8%，中位总生存期（OS）分别为22.4 个月和23.6 个月。这也再次提示我们可切除胰腺癌新辅助治疗获益人群筛选的重要性。复旦大学附属中山医院团队既往的研究结果显示［3］，外周血ctDNA 检测获得的突变指数（基于热点突变建立）与甲基化预后指数（MPS，基于训练集筛选4 个甲基化标志物建立）综合构建的多组学评分，可用于可切除胰腺癌患者术前生物学行为的判断，精准筛选出能够从新辅助治疗获益的人群。

如何选择合适的新辅助治疗方案，也需要内外科医生共同来完成。新辅助治疗最主要的目的在于最大限度地实现肿瘤降期或缩小、消灭潜在的亚临床转移灶、延长患者生存期。联合化疗是更为理想的方案。目前胰腺癌的经典新辅助治疗方案有mFOLFIRINOX 和AG（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）方案，但在亚洲人群中还需充分兼顾耐受性。

新辅助治疗反应也能在一定程度上提示肿瘤生物学行为，例如新辅助治疗期间疾病进展患者，往往预示肿瘤生物学行为恶劣，难以从手术中获益［12］。新辅助治疗有助于对这部分人群进行生物学筛选，从而避免无意义的手术创伤。随着临床研究的进程，对于边界可切除胰腺癌新辅助治疗后，CA19-9 提示高转移风险和不良预后的阈值越来越低，从 178 U/mL［13］到 80 U/mL［14］不等。新辅助治疗后再次评估肿瘤生物学行为是极为必要的。

2.3 基于肿瘤特定靶点个体化治疗，改变传统一线、二线治疗顺序

从历史进程上来看，在精准医学时代之前，化疗是胰腺癌主要的全身系统治疗，但化疗通常没有全面考虑到肿瘤生物学特征。反观乳腺癌和肺癌的治疗，患者长生存已经有了质的飞跃，其根本原因在于有了成熟的分子分型来指导治疗决策，也加速推动了新药研发进程。以乳腺癌为例，对于HER2 阳性类型，综合外科手术和抗HER2 系统治疗，患者预后得到了显著改善。胰腺癌的治疗突破也应参考这样的思路，即基于肿瘤特定靶点的个体化治疗模式，改变传统的一线、二线治疗顺序。当然，这还需要历经大量的、长时间的研究和积累，不断整合基础与临床中有价值的线索，以微观信息影响宏观理念，以宏观需求驱动微观探索。正如钥匙与锁的关系，靶向治疗中既要找到相应靶点，又要有可及的对应药物供临床使用。随着部分靶向和免疫治疗药物逐渐在国内上市，此前因药物可及性问题而被临床搁置的分子检测应当被更多地重视起来，在通过组织病理学确诊为胰腺癌后，在综合考虑临床药物可及性、患者经济情况等因素后，应尽早使用全面的遗传性肿瘤基因谱进行胚系和体细胞突变检测，寻找有效的治疗机会。《CSCO 胰腺癌诊疗指南（2020 版）》将BRCA1/2、PALB2、NTRK、dMMR/MSI 等生物标志物的检测提升为I 级推荐。

来自KYT 项目资料的一项回顾性研究中，研究者分析了美国多中心来源的616 例胰腺癌标本全基因组测序信息，发现50%的入组患者可检测出对治疗有指导意义的基因突变，其中27%的基因突变具有强指导意义，主要包括DNA 修复基因如ATM/BRCA2（15.1%）、细胞周期调控基因CDK4/CDK6/CCND1（8.2%）、受体酪氨酸激酶基因如ERBB2（2.8%）等。检出强指导意义基因突变并给与相应化疗和靶向治疗者，相较于使用标准疗法者，PFS 显著延长［15］。这提示肿瘤基因组图谱可发现相当比例的胰腺癌患者亚群，通过精准药物治疗进而提高生存率。

目前胰腺癌的靶向治疗主要集中在PRIME 信号通路，以及DNA 的损伤修复、突变、代谢等。POLO 研究显示了PARP 抑制剂奥拉帕利一线维持治疗胚系BRCA 基因突变（gBRCAm）转移性胰腺癌的有效性和安全性［16］。尽管胰腺癌gBRCAm 比例仅为4%～7%，但POLO 研究建立了以单个基因作为生物标志物的胰腺癌精准靶向治疗模式，具有里程碑意义。基于POLO 研究结果，NCCN 指南自2019 年第3 版起建议对胰腺癌患者进行包括BRCA 突变在内的基因检测，gBRCAm 者建议予以铂类药物为基础的化疗，并以奥拉帕利维持治疗。NTRK 融合突变在胰腺癌中的发生率不足1%，TRK 抑制剂在研究中同样显示了较高有效率，NCCN 指南已将TRK 抑制剂推荐用于NTRK 融合突变晚期胰腺癌治疗。80%～90%的胰腺癌患者存在KRAS 突变，但目前尚缺乏有效的特异性靶向药物。相较于KRAS 突变型胰腺癌，野生型患者通常有更丰富的靶点异常（如BRAF、ALK、ROS1、NRG1、MSI-H 等），提示可能获益于靶向治疗；且KRAS 野生型往往有更高的TMB 和MSI-H，伴低成纤维细胞丰度和被活化的先天免疫微环境状态，可采取独特的免疫治疗策略。对EGFR 扩增并KRAS 野生型局部进展或合并远处转移的胰腺癌，尼妥珠单抗联合吉西他滨可延长OS［17］。胰腺癌的肿瘤突变负荷（TMB）总体较低，对免疫治疗应答率不高。对于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）胰腺癌患者，已有明确证据提示其能够从PD-1 抑制剂治疗获益。NCCN 指南也推荐帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR 晚期胰腺癌治疗。

尽管胰腺癌的靶向、免疫治疗进展艰难，但理念先行才能引领行为进步、临床需求才能驱动研发创新。相信随着基础与临床研究的积累，胰腺癌也能进入以肿瘤特定靶点为导向的个体化治疗时代。

3 胰腺癌的手术切除

3.1 精准把握手术切除的时机

对早期胰腺癌，手术是唯一的根治手段；对局部晚期胰腺癌，手术是综合治疗的一部分；对晚期胰腺癌，手术是支持治疗的一部分。胰腺癌手术的目的是R0 切除，因术前及术中的不确定因素，可能会以R1 甚或R2 结束手术；但须强调的是，若术前即明确无法达到R0 或R1 切除，则应放弃手术计划，更不能以姑息性切除（R2）为手术目的。外科医生在胰腺癌患者全程管理过程中，应时刻寻找安全可行的R0 切除机会。例如新辅助治疗后手术过早，患者体能状态难以承受；手术过晚，可能导致局部纤维化程度加重，增加手术难度。手术时机的精准把握仍有赖于术者经验判断及MDT 讨论。

3.2 选择正确的手术方式和范围

胰腺癌远期预后改善仍有很多困难，但近期疗效提高仍可通过正确、安全和高质量的手术实现。技术上，联合血管切除重建、扩大淋巴结清扫等均可安全开展；加之能量平台、缝合材料的更新与普及，围手术期管理和并发症处理水平的提高，手术安全性显著提高。既往多项RCT 已证实，扩大的淋巴结清扫并未改善预后。中华医学会外科学分会胰腺外科学组仍推荐：除临床研究之外，建议行标准淋巴结清扫。

腹腔镜、机器人手术系统等微创外科技术带来了全新的手术视角。对胰腺恶性肿瘤，有限的回顾性分析发现腹腔镜/机器人手术可获得“等于”开腹手术的肿瘤学效果。鉴于胰腺癌解剖学与肿瘤学的特殊性，根治性与安全性仍须放在首位，其次才考虑微创与康复速度的问题。微创只是手段，手段最终仍是服务于目的。

4 胰腺癌的随访和转移复发后治疗

随访的目的在于动态、综合评估肿瘤进展情况、患者营养状态等，及时调整综合治疗方案。约翰·霍普金斯大学医学院的CLUSTER 研究提示，CTCs变化可早于影像学证据提示患者肿瘤复发［18］。由于肿瘤的异质性，转移复发的病灶生物学行为和治疗敏感性可能与原发灶大相径庭，对转移复发病灶的治疗尤其要强调个体化。从分子生物学角度考虑，肿瘤转移后，针对转移灶也需再次进行基因检测，再次判断肿瘤生物学行为。

5 胰腺癌的支持和对症治疗

所有肿瘤治疗的基本目标都包括让患者活得更长和活得更好。改善肿瘤患者生活质量日益被重视，这也是肿瘤治疗理念的进步。支持和对症治疗是两大重要方面。

由于胰腺癌的高代谢特殊性，肿瘤本身会明显影响患者营养状态。约50%的胰腺导管腺癌患者确诊时伴有中至重度营养不良。营养不良显著降低患者生活质量和接受抗肿瘤治疗的耐受性，抑制机体免疫反应，延缓组织愈合。从肿瘤患者全方位照护的角度，积极、持续的营养干预和心理支持治疗应贯穿胰腺癌治疗始终。

疼痛是胰腺癌最常见的症状之一，疼痛控制良好也是患者体能状况较好的标志之一。胰腺癌难治性癌痛较常见，需行MDT 讨论，予有效干预。肿瘤进展导致或各种治疗相关的并发症，包括胆道梗阻及其引起的黄疸、胃排空延迟是终末期胰腺癌患者常见症状。减黄、保持消化道通畅、镇痛等对症治疗同样是胰腺癌全程管理中的重要内容。

6 结语

综上所述，掣肘胰腺癌总体治疗效果的主要因素并非手术技巧和经验，更多仍在于疾病综合诊断与治疗及管理水平。胰腺癌的诊疗不仅涉及传统的外科、肿瘤内科、放疗科，影像诊断和病理等科室，还涉及功能影像、基因测序和生信分析、免疫治疗等很多新兴学科，传统的肿瘤内外科医生很难把握胰腺癌诊疗的全部，必须整合资源，形成全流程管理模式，打通传统学科分野，打通从社区医院到胰腺肿瘤中心的多向转诊通路，才能真正实现以病人为中心的理念，提高胰腺癌诊治的成功率。