桂枝汤及其类方、合方治疗自身免疫病的研究进展

黄菁,王仕奇,汤小虎

(1.昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤医院中西医结合肿瘤临床研究中心，昆明 650118； 2.南京中医药大学第一临床医学院，南京 210023；3.云南中医药大学第一临床医学院，昆明 650500； 4.云南中医药大学第一附属医院风湿病科，昆明 650021)

据统计，自身免疫病(autoimmune disease，AID)的发病率占世界人口的3%～5%[1]。目前大多数AID的病因和发病机制尚不清楚，疾病异质性强，早期表现缺乏特异性，早诊早治困难，部分AID造成严重的疾病负担，导致残疾甚至危及生命。西医治疗以免疫抑制剂、细胞毒药物、非甾体抗炎药为主，但是存在长期用药导致不可避免的不良反应问题。尽管自2005年以来全球范围内主要以细胞因子和细胞表面分子为靶点的生物制剂的使用在一定程度上改善了部分AID患者的预后，降低了死亡率和致残率[2]，但面临着高昂的治疗费用和药物本身增加机会性感染等风险。中医认为，AID属于人体阴阳失衡的范畴，而整体观念和辨证论治是中医学的核心理论体系，中医治疗AID切合了AID病机复杂、表现多样、病势绵长的发病特点，在治疗方面颇具优势。桂枝汤及其类方、合方通过发挥补偏救弊、平衡阴阳的功效在临床被广泛用于AID的治疗。其组方灵活，标本同治，无难以耐受的不良反应，弥补了西药治疗的不足。现就桂枝汤及其类方、合方治疗AID的研究进展予以综述。

1 桂枝汤及其类方、合方概述

桂枝汤为张仲景《伤寒论》的开篇首方，为营卫不和之太阳中风表虚证而立。方中桂枝辛温，善通达而和卫气，外可解肌祛风、内可化气温阳；芍药酸寒，入阴而益营；桂芍相配，外可益营柔筋以和营、内可养阴柔肝以和阴；两者一阴一阳、一动一静、相反相成。桂枝、甘草、生姜合用，辛甘化阳；芍药、大枣、甘草相合，酸甘化阴；大枣、生姜、甘草三者健脾培中以滋化源。全方滋阴和阳、调和营卫，卫气营血源于脾胃，营为阴，卫为阳，调和营卫即调和气血、调和阴阳。故凡机体内环境紊乱之证均可用桂枝汤化裁治疗[3]，补益中焦、调和营卫、沟通表里、协调脏腑功能而恢复人体阴阳平衡。纵观《伤寒论》全篇113首方剂，以桂枝汤加减化裁的衍化方共22首，或从六经辨证，或从脏腑辨证，治疗荣卫失和、腠理疏松之自汗；里阳虚兼有表证之身痛；脾虚不运、胃失和降之妊娠作呕；产后失血伤津、阴损及阳之中风诸症等内伤杂病。清代大医尤怡谓：“桂枝汤外证得之，解肌调营卫；内证得之，化气和阴阳”，此为桂枝汤被临床广泛用于调整阴阳、气血、营卫和脏腑功能失调诸疾的理论基础。

2 桂枝汤及其类方、合方在AID中的应用

AID的病因主要涉及自身抗原的释放和改变、机体免疫调节异常、抗原交叉反应、遗传等因素。该病具有家族倾向性、女性多于男性、患者血液中存在高滴度自身抗体和(或)能与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞、疾病反复发作和慢性迁延等特点。AID主要包括系统性AID[系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、混合性结缔组织病、甲状腺AID等]和器官特异性AID(慢性淋巴细胞性甲状腺炎、原发性胆汁性肝硬化等)。《素问玄机原病式》云：“阴阳以平为和，而偏为疾”，表明阴阳动态平衡是健康之本，阴阳失衡则成疾病。人体免疫系统也处于动态阴阳平衡中，而AID代表了机体免疫耐受和免疫激活的失衡，是人体阴阳失衡的一种表现。桂枝汤作为中医“和方之祖”，“和者”乃“阴阳调”，阴阳调则能使人体恢复和维持健康状态，故桂枝汤以调和阴阳而调节失衡的免疫环境,从而治疗AID。

桂枝汤原方可用于治疗证属营卫不和的AID。其类方以桂枝芍药知母汤(桂芍知母汤)、黄芪桂枝五物汤、桂枝附子汤、桂枝茯苓丸、当归四逆汤、桂枝甘草龙骨牡蛎汤、柴胡桂枝干姜汤等方剂运用最为广泛。以方测证，AID病程绵延，经久不愈，由起病时的营卫不和、气血不畅、病势表浅逐渐演化为寒热错杂、寒湿痹阻、血分受累、表里同病、五脏受侵的兼夹证。故在调和营卫的基础上，针对复杂病机联合兼清郁热、温阳散寒、活血祛瘀、通络止痛、通行三焦等治法，紧扣病机扶正与祛邪并举，邪去而正安，使人体失调之气血、阴阳、营卫功能得以恢复。在合方的运用方面主要基于AID在不同病程阶段病机各有偏重的特点。如疾病初起多病在肤表和肌肉关节，邪盛而正未衰，病势轻浅，可合小柴胡汤、羌活胜湿汤驱邪外出。病久则入血入络，湿邪入里夹寒夹热，寒凝血瘀阻滞经络，湿邪和瘀血互结而难以骤除，形成内生性致病因素，加重气机不利而旁生诸症，故合血府逐瘀汤活血化瘀、行气止痛，合四妙丸清热利湿。疾病晚期累及脏腑，邪未除而正已伤，而见内伤诸证，可合补中益气汤补益中气、扶正固本，合当归饮子养血活血、益气脱毒等。

2.1RA RA是病因不明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病[4-5]。常表现为对称性双手、腕等小关节肿痛、畸形，关节肿胀、疼痛持续数月或更久，至少有3个或以上关节区受累，反复发作可引起关节软骨和骨破坏，最终导致残疾。中西医结合治疗RA优势明显，可针对疾病不同阶段，控制病情进展，缓解临床症状，并减少长期使用西药导致的不良反应。针对早期RA(湿热证)以湿热痹阻为主的病机，李东[6]采用桂芍知母汤联合来氟米特治疗，取该方温经散寒、调和阴阳、除湿清热、化瘀止痛之功，可以明显改善关节疼痛。郑美思等[7]运用生物信息学方法探究桂芍知母汤治疗RA的潜在作用机制，结果显示桂芍知母汤的药物靶点和RA的疾病靶点在生物学过程和功能方面均与免疫及炎症反应、细胞信号转导、细胞增殖与凋亡相关；共享了白细胞介素-2、致癌基因HRAS、白细胞介素-6、CD14、CD40等37个靶点和Toll样受体、核因子κB、促分裂原活化的蛋白激酶、肿瘤坏死因子、NOD样受体等多条信号通路，说明该方剂可能通过调控多靶点、多条通路治疗RA。张青等[8]在网络药理分析的基础上，进一步利用分子对接技术对桂芍知母汤治疗RA的靶点和途径富集后发现，其作用与骨吸收、破骨细胞分化有关。汪悦教授临床亦善用经方治疗RA，分别以桂芍知母汤、乌头汤加减治疗寒热错杂及风寒痹阻型RA；针对痹证“风易祛、寒易散、热易除，但与湿合则缠绵难愈”的特点，以寒热并用之桂芍知母汤表里并治、阴阳并调[9]。田昱平等[10]观察了单用桂枝附子汤加味(桂枝20 g、熟附片30 g、赤芍15 g、大枣15 g、透骨草15 g等)(对照组)及联合西药(注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白皮下注射、阿法骨化醇片和维D钙咀嚼片口服)(治疗组)治疗寒湿阻络型RA继发骨质疏松的临床疗效。结果显示，治疗12周后两组患者的腰椎、股骨颈骨密度均明显升高，且治疗组的总有效率明显高于对照组。表明桂枝附子汤加味联合西药治疗寒湿阻络型RA继发骨质疏松症可有效改善关节功能，提高骨密度。

2.2强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) AS是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要表现的疾病。免疫介导的关节损伤被公认为AS的发病机制[11]。该病从骶髂关节向上，沿髋关节和中轴关节侵犯性发展，最终可因脊柱强直畸形而导致残疾。AS病因不明，西医无根治方法，早期诊断、合理治疗可以控制症状并改善预后。中医以补肾强督、滋补肝肾、扶正祛邪为治疗大法。《素问·生气通天论》中记载：“阳气者，精则养神，柔则养筋，开阖不得，寒气从之，乃生大偻……”，指出肾虚督寒是AS的根本病机。时文才等[12]对黄芪桂枝五物汤合血府逐瘀汤联合针灸辨治早期AS的疗效进行观察。其中，对照组予以柳氮磺胺吡啶片治疗；中药组在对照组的基础上联合黄芪桂枝五物汤合血府逐瘀汤加减(黄芪60 g，赤芍、桂枝、生姜、红花各12 g，地龙10 g，白芍15 g，全蝎5 g，蜈蚣1条，大枣6枚等)；联合组则在中药组的基础上联合针灸治疗。结果显示，治疗后联合组的总有效率均高于中药组和对照组，脊柱活动度、胸廓活动度均优于中药组和对照组，疾病活动指数和疗效评价指数等均低于中药组和对照组。表明黄芪桂枝五物汤合血府逐瘀汤联合针灸治疗早期AS可明显提高临床疗效，显著减少不良反应发生。谢国倩等[13]在肾虚督寒的基础上提出AS发病的关键为脾湿内盛，制订从肾-脾轴论治AS的思路，以温肾强督、健脾祛湿为治法，自拟温肾健脾定脊汤(鹿角片、桂枝、巴戟天、白芍等)治疗AS。方中以鹿角片、巴戟天、桂枝为君药，温肾强督、通阳止痛。白芍为臣药，养阴柔筋，制约温阳药之燥热。刘波等[14]观察了补肾通阳法对AS患者炎症因子和疾病活动指数的影响，其中对照组予以柳氮磺吡啶，治疗组予以桂芍知母汤合补肾通阳、祛风除湿中药(桂枝10 g、赤芍10 g、白芍10 g、知母20 g、骨碎补15 g、鹿角胶10 g等)。结果发现，治疗组的总有效率明显高于对照组；且中医证候积分、疾病活动指数、相关血清指标水平等均明显低于对照组。表明中药补肾通阳法治疗AS可有效改善患者临床症状，缓解脊柱强直。

2.3干燥综合征 干燥综合征病因不明，学者认为其是遗传、病毒感染、雌激素等多种病因互相作用的结果，是主要累及外分泌腺体的慢性炎症性AID[15]。临床主要表现为口干、眼干、眼部异物感、畏光、皮肤干燥、鼻黏膜干燥、充血、外阴黏膜干燥和瘙痒等症状。在辅助性T细胞的作用下，机体细胞免疫和体液免疫发生异常反应使B淋巴细胞功能异常，介导组织损伤。西医无根治方法，主要为替代和对症治疗。中医以甘寒滋润治其本，以清热、行滞、通络之法治其标，但针对病久伤津耗气、气虚阳衰、蒸腾无力、气血津液生化输布不利的患者需随证治之，阴阳并治、益气温阳。黄海珍和高永翔[16]基于桂枝汤调和营卫、滋阴和阳的功效，以桂枝汤加减方(桂枝12 g、芍药15 g、甘草6 g、生姜9 g、大枣4枚、葛根15 g、玄参20 g、生地黄20 g、黄芪20 g等)调和阴阳治疗证属气阴两虚之干燥综合征。该方取桂枝汤中芍药养血滋阴敛阴，芍药甘草配伍酸甘化阴，加葛根、麦冬、地黄等生津润燥，使阴精充足而诸症悉除。韩景波和徐发飞[17]以桂芍知母汤加减辨治风寒湿痹、营卫失和型干燥综合征，全方通阳行痹、祛风逐湿、和营止痛。

2.4银屑病 银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，易复发，有的患者可能终生不愈。临床表现以红斑、鳞屑为主，全身均可发病，以头皮、四肢伸侧较为常见。该病与T细胞介导的免疫调节异常相关[18]。西医多使用免疫抑制剂、非甾体抗炎药等延缓关节破坏、减轻皮损和缓解疼痛，但长期用药会对患者脾胃功能、肝肾功能造成不同程度损伤。中医认为银屑病以湿热痹阻为常见证型，因患者感邪后易从阳化热，或易感受风湿热邪，导致湿热痹阻于关节，局部皮肤温度高、皮损鲜红，兼见口渴、汗出、舌红苔黄等表现。黄煌教授常用经方桂枝茯苓丸、小柴胡合当归芍药散、薏苡附子败酱散治疗银屑病[19]。其中，桂枝茯苓丸通过降低血液黏度、降脂、改善微循环来治疗以少腹急结、肌肤甲错为特征的瘀血型银屑病。该方的运用体现了黄煌教授灵活运用“方证相应学说”和“经方体质学说”的学术思想。王姗姗等[20]分析了桂枝茯苓丸、桂芍知母汤等经方治疗银屑病的现代药理及中医理论渊源，指出银屑病存在瘀阻血脉、久则生变的病机，故虽与RA为异病但仍可同治而获效。周定华等[21]观察了桂芍知母汤加减联合西药(美洛昔康加甲氨蝶呤)治疗寒热错杂型银屑病关节炎的临床疗效，其中对照组给予西药治疗，治疗组在对照组的基础上予桂芍知母汤加减(寒重加细辛；热重加忍冬藤；湿重加薏苡仁；阴虚加生地；气虚加黄芪；血瘀加川芎)治疗。结果显示，治疗8周后治疗组的总有效率高于对照组，患者的压痛关节数、视觉模拟评分法评分、炎症指标均优于对照组。陈朝霞等[22]总结了李萍教授以六经为纲，结合局部皮损辨证，以调肝、健脾、补肾为原则，扶补阳气，配合除湿、解毒、润燥等中药治疗银屑病的经验，以桂枝汤合当归饮子加减治疗营卫不和、兼见阴虚内热之银屑病，并进一步证实桂芍等量合用，可并治卫强与营弱，使表邪解而营卫调。李娜[23]对温阳和营、凉血化瘀法配合复方甘草酸苷注射液治疗寻常型银屑病的疗效及对血清肿瘤坏死因子-α的影响进行了研究，其中对照组予复方甘草酸苷注射液静脉滴注，配合维A酸乳膏+0.05%卡泊三醇软膏外涂。试验组在对照组的基础上联合温阳和营、凉血化瘀法(方选黄芪桂枝五物汤加减)。结果显示，治疗4周后试验组的总有效率明显高于对照组；银屑病皮损面积和严重程度指数评分和血清肿瘤坏死因子-α水平明显低于对照组。提示温阳和营兼凉血化瘀能有效缓解患者临床症状，同时可有效降低血清肿瘤坏死因子-α水平。陶相宜等[24]以桂芍知母汤加减治疗体虚历节、风湿阻络型关节病型银屑病患者，结果显示祛风除湿、通阳散寒方药可明显缓解患者皮疹及关节疼痛。张晓红和颜志芳[25]总结了庄国康教授运用活血法治疗斑块型银屑病经验，指出瘀热阻滞血脉是斑块型银屑病的主要病机，因此治疗上以桃仁、红花、丹参、鸡血藤、三棱、莪术为活血兼清瘀热的基础方。对于病程较长、皮损肥厚，证属肺卫被郁、瘀阻血脉者，再加炙麻黄、杏仁、生石膏、桂枝、生姜、白芷开通玄府，使气血流通，从而因势利导，驱邪外出，标本同治。罗磊等[26]总结了郭立中教授自拟桂枝方加减从表辨治风邪伏表，寒湿凝滞型银屑病的经验。该方去桂枝汤滋腻之药，酌加健脾、燥湿、理气之品，组方为桂枝20 g、生姜 30 g、炙甘草5 g、花椒10 g、白檀香15 g、艾叶10 g、白芷15 g、朱茯神15 g、苍术15 g等，开表散邪、驱寒除湿、行气活血。

2.5白癜风 白癜风是一种常见的后天色素性皮肤病，表现为局限性或泛发性皮肤黏膜色素完全脱失。多数学者认为，白癜风是一种多基因遗传的AID，体液免疫和细胞免疫对黑素细胞的破坏在白癜风形成中起重要作用[27-29]。西医多采用激素快速控制病情，联合外治法改善症状。中医认为，气血失和、气滞血瘀致肌肤失养是白癜风的基本病机。罗光浦等[30]认为，桂枝汤调和营卫之功效契合了白癜风营卫不和的病机，他们对134例气血不和型白癜风患儿运用桂枝汤加味治疗。其中，对照组采用0.03%他克莫司软膏外涂，治疗组在对照组的基础上口服桂枝汤加味(桂枝5～10 g、白芍5～10 g、生姜4～10 g、甘草3～6 g、大枣4～10 g、白术6～10 g、茯苓8～15 g)治疗。结果显示，治疗3个月后桂枝汤加味能促使白斑复色，并调节患儿的免疫状况，进一步证实了桂枝汤调和营卫及祛邪抗邪的双重功效。

2.6SLE SLE是一种多发于青年女性的累积多脏器的自身免疫性、炎症性结缔组织病，表现为面部皮疹及关节痛，血液系统、中枢神经系统和肾脏为主要受累器官[31]。西医认为其病因不明，无根治方法，早诊早治有望实现临床完全缓解。中医认为其起病于肌表血脉筋骨，由表入里，最终累及脏腑。中西医结合治疗SLE，不仅可减少激素用量，还可减少激素不良反应，稳定疗效。杜伟哲等[32]总结了王庆国教授辨治SLE的思路与特色，基于SLE阴虚为本，瘀热为标，伴痰湿火瘀的病机，王教授以调和营卫、益气通痹、温阳利水的黄芪桂枝五物汤治疗长期使用激素出现阳虚为主的阴阳两虚或纯阳虚证的撤药综合征。这对于减轻激素累积的不良反应和纠正机体长期阴阳失衡状态是有效策略。

2.7系统性硬化症 系统性硬化症是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性AID[33]。西医无特效药物，主要治疗措施为抗纤维化、扩血管、免疫调节、免疫抑制和对症处理。中医认为血瘀贯穿在疾病全过程，故以活血化瘀为治疗大法，同时兼顾养血、益气、温阳。徐梦等[34]总结了吴生元教授治疗系统性硬化症的经验，吴教授认为该病的核心病机为血虚感寒、寒凝血瘀、脉络阻滞,故治疗上采用温通经络、活血化瘀之法。疾病初期，以当归四逆汤加减散寒祛瘀通络；病情进展期以身痛逐瘀汤合二陈汤活血化瘀、燥湿化痰，则痰瘀可蠲；后期病久伤正者，运用补中桂枝汤补益肝肾、益气养血。补中桂枝汤是补中益气汤与桂枝汤的合方，在桂枝汤调和营卫气血、通经散寒的基础上，以补中益气汤益气养血、健脾补中、升清降浊、调畅气机而发挥扶正为主、兼以祛邪的功效。

2.8风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR) PMR是一种与其他诊断明确的风湿性疾病、感染以及肿瘤无关的疼痛性疾病，常见于老年人，并伴红细胞沉降率增快。该病以四肢及躯干近端肌肉疼痛为特点，常表现为颈、肩胛带及骨盆带肌中2个或2个以上部位的疼痛及僵硬[35]，属于中医“行痹”“肌痹”范畴。西医主要使用非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等缓解症状和阻止潜在并发症的发生。中医认为，肝肾亏虚、气滞血瘀、寒湿痹阻是PMR的主要病机，以温经、祛风、散寒、除湿而通络止痛。徐雯[36]将71例寒湿痹阻型PMR患者分为两组，其中对照组采用小剂量糖皮质激素治疗，治疗组在对照组的基础上联合桂芍知母汤(桂枝15 g、白芍10 g、知母10 g、麻黄6 g、附子10 g、生姜5 g、甘草5 g等)加减治疗。结果显示，治疗组的有效率高于治疗组，炎症指标、PMR评价指标和泼尼松总用量均低于对照组。本病系因年高者往往脏腑虚弱、气血失养和营卫不调，导致易感外邪，寒凝经络、郁久化热、肌肤失养、阻滞故疼痛。因此,治疗时应祛邪不忘扶正，缓慢图之。

2.9自身免疫性甲状腺疾病 自身免疫性甲状腺疾病是在遗传的基础上，因感染、精神创伤等应激因素而诱发的一种器官特异性AID。其发生是遗传、环境、免疫因素共同作用的结果。自身免疫性甲状腺疾病包括毒性弥漫性甲状腺肿、桥本甲状腺炎、特发性黏液水肿和甲状腺功能亢进等。黏液性水肿的中医病机为气滞水停，黄金元[37]应用疏肝理气、温阳利水的柴胡桂枝干姜汤治疗黏液性水肿，结果显示治疗2个月后有效率为93.3%(28/30)，证实了通利三焦、气行水亦行治法的有效性。而针对甲状腺功能亢进患者普遍存在的情志不调、痰湿内结的病因病机，久病则阴盛阳衰的病理基础，阳怀来运用加减桂枝甘草龙骨牡蛎汤调和营卫、温通心阳、镇静安神治疗因甲状腺功能亢进而出现急躁易怒、心悸手抖、颈肿眼突的患者，屡获良效[38]。赵风德[39]对阴虚火旺型和气阴两虚型甲状腺功能亢进均治以桂枝汤加味(桂枝10 g、赤芍10 g、白芍10 g、生姜2片、大枣3枚、甘草10 g、黄芪20 g等)收效满意，并提出桂枝是治疗甲状腺功能亢进的“必用之品”，因其尤能入肝胆、散遏抑、安惊悸、止奔豚，同时重用黄芪调整机体免疫功能。

3 小 结

桂枝汤及其类方、合方被临床广泛用于治疗多种AID，其化裁灵活、寒温并用、表里同治，且均以“桂枝-白芍”这一配伍结构为核心，两者一阳一阴、一动一静、调和营卫、阴阳、气血，这是桂枝汤及其类方、合方调和营卫的基石，也是其被临床广泛用于调整阴阳、气血、营卫和脏腑功能失调诸疾的理论基础。AID虽种类繁多，病证复杂多变，但把握核心病机仍可异病同治。郑钦安在《医法圆通·桂枝汤圆通应用法》中指出：“桂枝汤一方，乃调和阴阳，彻上彻下，能内能外之方，非仅治仲景原文所论病条而已”，明确地将桂枝汤的应用范围扩大[40]。桂枝汤及类方、合方治疗AID秉承了中医一以贯之的辨证论治、纠偏治病、调和阴阳思想。但目前桂枝汤及其类方、合方治疗AID的临床研究存在临床试验样本量少、观察周期短、缺乏对远期疗效和不良反应的评估等问题，未来应进行大样本量、长期深入研究。