2型糖尿病合并恶性黑色素瘤误诊为糖尿病足溃疡1例

2021-12-02吴亚茹赵跃斌刘师伟

协和医学杂志 2021年6期

吴亚茹，赵跃斌，刘师伟,2

1太原市中心医院内分泌代谢中心，太原 030009 2山西白求恩医院内分泌科，太原 030032

肢端型恶性黑色素瘤是我国黑色素瘤的主要类型，以足底病变多见[1]。由于其可表现为足部破溃、溃疡，易被误诊为糖尿病足溃疡等疾病。Gregson等[2]报道了1例误诊为糖尿病足坏疽的肢端黑色素瘤病例。Hussin等[3]报道，2例糖尿病患者因足部溃疡位置、外观非糖尿病足溃疡的特征性表现而行病理学检查，及时将糖尿病足溃疡的诊断更正为恶性黑色素瘤。研究指出，对皮损进行病理组织检查有助于减少黑色素瘤的误诊[4]。本研究报道1例因右足底破溃，入院后切取活检病理结果示为恶性黑色素瘤的糖尿病患者临床资料，并对相关内容进行文献复习。

1 病例资料

患者女性，70岁，因“口干、多饮10年，右足破溃8个月”就诊。患者10年前诊断为糖尿病，目前采用二甲双胍联合阿卡波糖口服降糖，血糖控制可。8个月前右足底第二跖骨处出现“鸡眼”，自行挖除后残留约1 cm×2 cm皮肤破损，间断碘伏及酒精消毒，伤口未愈。18 d前于当地医院就诊，诊断为“2型糖尿病，糖尿病足(右足2级，左足0级)”。给予降糖、抗感染、清创换药治疗后，创面无好转，遂至我院就诊。既往史：高血压、胆囊切除术史，3个月前诊断为“肝硬化、脾大、血小板减少症”。否认外伤史、输血史及肝炎、结核等传染病史。个人史：否认吸烟、饮酒史。

体格检查：体温36.4 ℃，心率94次/min，呼吸19次/min，血压120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。身高 160 cm，体质量65 kg，体质量指数25.4 kg/m2。神志清晰，言语流利，查体合作，全身浅表淋巴结可触及，双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿啰音。心脏律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾大，肝肋下2指，未触及包块。专科检查：双侧足背动脉、胫后动脉、腘动脉、股动脉搏动减弱，右侧足底第二跖骨处可见大小约1.5 cm×3.0 cm 黑色椭圆形创面，无明显渗血，周围皮肤无红肿(图1)。

图1 患者右足底皮损外观

实验室检查：空腹血糖6.4 mmol/L，糖化血红蛋白5.8%；血小板57×109/L，余无明显异常；白蛋白32.2 g/L，血尿素氮5.52 mmol/L，血肌酐68.00 μmol/L，估算肾小球滤过率74 mL/(min·1.73 m2)，尿量2500 mL/24 h，尿蛋白定量 0.830 g/24 h。丙氨酸氨基转移酶102.80 U/L，门冬氨酸氨基转移酶 108.30 U/L。红细胞沉降率52 mm/h；C反应蛋白、降钙素原、凝血功能+D-二聚体、肾功能、心肌酶谱、N末端B型钠尿肽前体、电解质、便常规等均未见明显异常。

影像学检查：心脏彩超示主动脉瓣钙化伴轻度反流，左心室舒张功能减低。腹部超声示肝脏被膜欠光滑，肝脏实质回声稍增粗。颈动脉+椎动脉血管彩超示双侧颈动脉硬化伴右侧斑块形成，双侧椎动脉未见明显异常。双下肢血管彩超示双下肢动脉硬化伴多发斑块形成，双下肢深静脉及大隐静脉未见明显异常。淋巴结超声检查示颈部+腋窝+锁骨上窝+腹股沟淋巴结肿大。头颅CT示右侧半卵圆中心腔隙性脑梗死。胸部CT示双肺间质改变，双肺条索影。腹部CT示肝硬化、脾大，胆囊未显示，胃周及腹腔内多发淋巴结，盆腔少量积液(图2)。足部X线片示双足骨量减低。

图2 患者入院后CT检查结果A.头颅CT示右侧半卵圆中心腔隙性脑梗死；B.胸部CT示双肺间质改变伴条索影；C.腹部CT示肝硬化、脾大，胆囊未显示，胃周及腹腔内多发淋巴结，盆腔少量积液

病理学检查：取交界处皮肤行病理检查。免疫组化结果(图3)：S100(+)，S0X10(+)，Vimentin(+)，Melan-A(+)，HMB45(+)，Ki-67指数(约20%)，P63(-)，EMA(-)，Cam5.2(-)，CK8/18(-)，CK(-)，CK5/6(-)，CK7(-)，CK20(-)。结合右足底形态及免疫组化结果，符合恶性黑色素瘤的诊断，并可见表皮侵犯。因送检组织破碎，未进行Clark分级。

图3 患者右足底病变免疫组化结果(×100)A.HE染色；B.S100染色阳性；C.SOX10染色阳性；D.Vimentin染色阳性；E.Melan-A 染色阳性；F.HMB45染色阳性；G.肿瘤细胞部分Ki-67染色阳性

结合患者病史、体征、辅助检查及病理检查结果，诊断为“肢端恶性黑色素瘤；2型糖尿病伴多并发症，糖尿病周围血管病变(双侧颈动脉硬化伴右侧斑块形成，双下肢动脉硬化伴多发斑块形成)，糖尿病周围神经病变，糖尿病肾病Ⅳ期；高血压2级(很高危)；肝硬化、脾大，血小板减少症；胆囊切除术后”。

治疗：(1)嘱患者低盐低脂糖尿病饮食，每日食盐摄入量<6 g；进行糖尿病、高血压相关知识宣教；保持大便通畅，避免患足着地。(2)皮下注射胰岛素降糖治疗，胰岛素总量为32 U，监测血糖，并根据血糖调整胰岛素剂量。(3)予以血管紧张素转化酶抑制剂类降压药物进行降压治疗，监测血压，并根据血压调整降压方案，将血压控制在130/80 mm Hg以下。(4)营养支持治疗：合理控制蛋白质摄入，约0.8 g/(kg·d)，蛋白质来源以优质动物蛋白为主。(5)经肿瘤科医师会诊，建议手术治疗、辅助治疗，但患者因个人原因放弃治疗，自行出院。

2 讨论

糖尿病足溃疡是糖尿病最严重的并发症之一，是糖尿病致残、致死的重要原因。依据足溃疡的病因，可分为神经性足溃疡、缺血性足溃疡、神经-缺血性足溃疡[4]。其中，神经性足溃疡多位于足部压力增高处，如足底或足侧缘或胼胝深部或骨畸突出部位，常存在角化过度的组织，伤口表浅、边缘不规则，伴感觉缺失，皮肤局部血液循环尚可。缺血性足溃疡多见于足缘、趾端、踝部和易反复受力摩擦的部位，伤口呈穿孔状、较深，边缘平坦、清晰，伤口床呈灰白色、黄色或黑棕色，肉芽组织少，周围皮肤发白发亮，严重时色泽暗且伴静息痛，温度偏低，创面较干燥，渗血少，可见周围毛发缺失，足背和/或胫后动脉搏动极弱或不可触及。神经-缺血性足溃疡最常见，易发生于足部远端，可同时有神经性足溃疡和缺血性足溃疡的表现，可伴深度组织坏死[5]。本例患者皮损位于右足底第二跖骨处，位于无毛区域，呈色黑的椭圆形创面，创面无明显渗血，周围皮肤无红肿。由于皮损部位并非糖尿病足溃疡常见的好发部位，且皮损周围有色素沉着，患足经常规清创换药后经久不愈，应高度警惕恶性黑色素瘤或其他皮损的可能。

黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一。尽管我国黑色素瘤发病率低于欧美国家，但近年来呈现快速增长的趋势，且我国人口基数大，因此我国黑色素瘤疾病负担重。与国外以皮肤型为主的特点不同，我国超过60%的黑色素瘤发生于肢端，并以足底病变多见[1]。我国皮肤黑色素瘤的高危人群主要包括严重的日光晒伤史、皮肤癌史，肢端皮肤有色素痣、慢性炎症及其不恰当的处理，如盐腌、切割、针挑、绳勒等。Qi等[6]荟萃分析发现，与非2型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者患黑色素瘤的风险增加(RR=1.15,95% CI:1.00～1.32)。笔者以“糖尿病、恶性黑色素瘤”“Malignant melanoma、diabetes”和“Malignant melanoma、diabetic foot”及其衍生词为检索词，检索2000年至2020年中国知网、万方医学网等中文数据库以及PubMed、Embase等英文数据库，共筛选11篇符合“糖尿病合并恶性黑色素瘤且以足部病变为特征”，病例信息完整的文献(表1)[2-3,7-15]。12例患者男性、女性各6例，平均年龄67.5岁(范围：48～84岁)，平均糖尿病病程14年(范围：6～40年)，创面破溃时间为3个月～15年。其中3例因“右足第一趾甲沟炎”导致患趾肿痛、溃烂，创面久治不愈[7-9]；1例因右足踇趾破溃，反复住院治疗无好转,行“右踇趾截趾术”治疗后创面愈合良好，5年后于残端创面发生恶性黑色素瘤[10]；4例有“外伤史”，创面多位于足底或足跟部，经反复清创、换药后，创面愈合不良[3,11-12]。1例有色素斑[14]；7例发生淋巴结或多脏器远处转移[2,7,9-11,14-15]。提示，糖尿病患者多因甲沟炎、外伤史等误诊为糖尿病足溃疡。对于反复拔甲、反复清创引流或溃疡经久不愈等对病灶长期刺激的糖尿病患者，即使无色素沉着，亦应高度警惕恶性黑色素瘤的发生。

表1 文献中糖尿病患者合并恶性黑色素瘤的临床特征(检索日期：2021年2月25日)

本例患者患糖尿病10年，否认足部色素斑史；足部皮损位于无毛区域，为足部胼胝自行处理后导致的足底皮肤破溃，长期处于慢性炎症状态，经清创换药处理后久治不愈，考虑为恶性黑色素瘤的存在。有文献报道，肢端黑色素瘤偶可表现为类似良性病变的无黑色素性或黑色素减退性病变，例如疣、胼胝、足癣、不愈性溃疡或嵌趾甲[16-18]。因此，患者入院后未予以常规外科清创换药，仅取交界处皮肤行病理检查，结果提示为恶性黑色素瘤。此外，患者全身浅表淋巴结可触及，不排除淋巴结转移，因此，若糖尿病患者出现淋巴结肿大，切不可盲目认为是糖尿病足溃疡合并感染。

Sergentanis等[19]发现2型糖尿病和黑色素瘤具有共同的危险因素(如衰老和肥胖)，且糖尿病可能是黑色素瘤的独立危险因素。有研究认为胰岛素抵抗是黑色素瘤的潜在独立危险因素[20]。胰岛素抵抗和继发性慢性高胰岛素血症可通过增加胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)生物利用度刺激肿瘤细胞生长、增殖和转移[21]。此外，晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products，AGEs)在糖尿病血管病变中的作用已得到证实。Takeuchi等[22]研究证实，AGEs-2和AGEs-3可刺激人类黑色素瘤细胞生长和迁移，抗AGEs受体抗体具有预防裸鼠黑色素瘤细胞异种移植瘤形成的作用。动物试验表明，与野生型非肥胖小鼠相比，瘦素Leptin缺陷型肥胖小鼠暴露于紫外线照射的皮肤中炎症反应水平升高，核因子κappa B/p65活性增强，凋亡细胞减少，增加皮肤癌变的易感性[23]。有研究认为，维生素D缺乏及维生素D受体基因多态性与糖尿病易感性相关[24-25]，同时维生素D受体 FokI基因多态性与恶性黑色素瘤易感性及患者预后相关[26-27]。因此，糖尿病可能是恶性黑色素瘤的促进因素，但具体机制需进一步验证。

早期黑色素瘤进一步发展可出现卫星灶、溃疡、反复不愈、区域淋巴结转移和移行转移。晚期黑色素瘤可经血流扩散至肺、肝、骨、脑[28]，约50%～80%出现肝转移，尤其是来源于脉络膜、鼻腔及直肠等黏膜来源的黑色素瘤，更易出现肝转移。肝转移性恶性黑色素瘤超声常表现为低回声结节，包膜清晰，中心部分具有较多的点状高回声；亦可为较大的实性高回声结节，其中心为小型无回声区；彩色多普勒可探及病灶内血流，常表现为短线状或点状彩色血流[29]。夏波[30]曾报道视网膜恶性黑色素瘤肝转移误诊为肝硬化一例，患者因间断乏力、纳差、腹胀、双下肢水肿3个月就诊，就诊前曾在两家地方医院治疗，均诊断为肝硬化，因病情逐渐加重转院治疗，结合该患者既往曾行左眼黑色素瘤眼球摘除术，行肝脏穿刺活检，经病理组织分型诊断为视网膜黑色素瘤肝转移。本例患者既往无肝炎病史，否认饮酒史，3个月前突发肝硬化，腹部超声示肝脏被膜欠光滑，肝脏实质回声稍增粗，且浅表淋巴结肿大，需高度警惕恶性黑色素瘤存在肝脏转移的可能。但患者拒绝行肝穿刺活检，无法进一步验证。

非转移性早期恶性黑色素瘤，几乎100%可通过手术切除治愈；出现转移时，患者5年生存率约为70%[31]。晚期恶性黑色素瘤患者可采用靶向治疗和免疫治疗[32]。伊匹木单抗可靶向作用于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，改善恶性黑色素瘤患者无病生存率和总生存率，但易引起结肠炎、肝炎、皮炎和垂体炎等不良事件[33]。有研究证实，与伊匹木单抗相比，程序性死亡受体-1抑制剂如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗有更高的应答率，可改善晚期恶性黑色素瘤无进展生存率和总生存率，且副作用较轻[34-35]。对于存在BRAF V600驱动基因突变的转移性黑素瘤患者，可采用BRAF抑制剂联合分裂原活化抑制剂治疗[36]。Karlin等[37]研究发现，糖尿病不影响黑色素瘤患者的总生存率，黑色素瘤及其相关治疗对糖尿病患者1年内血糖控制情况亦无不良影响。本例患者因送检组织破碎，未进行Clark易分级，但因全身浅表淋巴结肿大且肝脏超声存在异常，高度怀疑合并肝转移，建议行手术联合辅助治疗，但患者拒绝进一步治疗。