结直肠侧向发育型肿瘤的恶性风险因素及诊疗进展

张曦予，赵公芳，付雯，徐泉，陆瑶

【提要】 侧向发育型肿瘤(LST)与结直肠癌关系密切。LST的亚型、发病部位、病变大小，并发结直肠息肉及黏膜下浸润等临床特征与其恶性风险密切相关。近年来，诊断方式不断进步，各具特点，同时降低了LST的漏诊率。既往常用内镜黏膜下剥离术(ESD)、内镜下黏膜切除术(EMR)治疗LST，但新型内镜治疗技术具有不同的适应症。本文就LST的恶性风险因素及诊疗方面的进展做一综述。

侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumor, LST)的概念在1993年由日本学者工藤进英首次提出[1]，不同于大部分腺瘤性息肉凸向肠腔生长的特点，LST直径通常>10 mm，沿肠壁横向延伸，属于非息肉样结直肠肿瘤[2]。LST被认为是大肠癌的癌前病变[3]，动态观察良性的LST病变可在3年内发展为进展期癌[4]。根据内镜下形态学特征将LST分为两个亚型：颗粒型(Granulartype，LST-G)和非颗粒型(Non-granular type，LST-NG)。LST-G可分为两个子亚型：结节均一型(LST-G-homogenous type，LST-G-H)和结节混合型(LST-G-mixed type，LST-G-M)：LST-G-H具有大小较均一的颗粒结节，LST-G-M指有一个或多个大小不一的结节。LST-NG可分为两个子亚型：平坦型(LST-NG-flat elevated type，LST-NG-F)和假凹陷型(LST-NG-pseudodepressed type，LST-NG-PD)。LST-NG-F是一种不形成颗粒团的平坦样肿瘤，LST-NG-PD具有界限不清、沟槽状外观的凹陷[5]。LST发生浸润性癌的可能低于相似大小的息肉样病变[6]，其表现出较少的血管侵犯、预后较好[7]，所以大部分LST可采用内镜下切除。LST形态特殊，极易漏诊，对LST的恶性风险因素进行初步评估，进而对LST的诊断、治疗进行探讨具有重要意义。

1 LST临床特征及恶性风险因素

1.1 性别及年龄

既往研究认为60岁以上男性LST患病率较高[6]。最新有研究发现LST的发生率女性(14.9%)明显高于男性(11.0%)(P<0.001)，女性LST比例较高的原因可能是遗传背景、肠道菌群或性激素的参与[8]。我国研究表明：男女发病率无明显差异，但60岁以上人群发病率较高[9]，说明LST是一种年龄相关性疾病。以上差异可能与地区、民族及选择性偏倚有关。由于LST形态扁平，漏诊率高，对我国60岁以上人群行肠镜检查时应注意LST的筛查。

1.2 病变部位

在日本的研究中，LST大部分(80%)位于近段结肠，意大利多中心研究提示近端结肠LST占60%[10]。韩国研究中[6]：LST在近端或远端结肠则没有明显差异，但远端结肠的LST更具高级组织学的风险。Zhao等[11]人研究显示，LST多位于远端结肠(64.36%)，与中国另一项研究结果64.1%的LST位于远端结肠相似[12]。同时有报道称我国远端结肠的LST发生癌变风险高于近端结肠[13]。说明不同人群具有不同的LST临床特征，远端结肠应作为LST重点发病部位仔细筛查。

1.3 病变大小

直径>20 mm的LST癌变率高达20%[5]，李大欢等[14]人研究显示，直径≥20 mm的LST癌变率高于直径<20 mm的LST。一项关于中国人LST临床病理特征的研究提示，较大的LST具有较高的晚期组织学发生率，即10～29 mm、30～59 mm和60 mm以上的病变显示晚期组织学发生率分别为33.3%、51.3%和82.4%[11]。在一项Meta分析中，黏膜下浸润癌(submucosal infiltrating carcinoma SMIC)发生率随着LST直径的增大而增高：10～19 mm的病变SMIC发生率为4.6%，20～29 mm为9.2%，≥30 mm为16.5%[15]。可见LST直径越大，具有更高的恶性潜能。因此>20 mm的LST建议采用内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)整块切除。

1.4 LST并发结直肠息肉

随着LST检出率的提高，我们发现结直肠息肉与LST共存现象并不少见，但关于这方面的研究较少。国外有文献报道，在其研究病例中有120例(46.3%)LST患者合并结直肠息肉样病变，其中包括癌性息肉样病变79例(30.5%)、有7例(2.7%)在其他部位发现有结肠癌，这提示LST伴有息肉样病变具有较高的恶性风险[11]。研究表明83.8%有息肉病史的患者表现为LST与大肠息肉并存(P<0.0001)；同时伴有肠息肉的LST更可能具有晚期组织学特征，尤其是并发右半结肠息肉增加了LST的恶性风险[16]。因此，有息肉病史的患者在随访中注意LST发生的可能，LST并发右半结肠息肉时可作为评估LST的恶性风险因素之一。之前的研究对并发的息肉未做病理分析，目前暂不能评价息肉的病理学类型与LST恶性风险具有何种相关性，期待在日后研究中进一步探讨。

1.5 各亚型的黏膜下浸润率

黏膜下浸润深度<1 000 μm的肿瘤(pT1a)很少有淋巴结转移，可采取内镜下治疗，而黏膜下浸润深度≥1 000 μm的肿瘤(pT1b)有10%～15%的淋巴结转移风险，应行肠切除和淋巴结清扫术[17]。虽然组织活检是最方便快捷评估病变分期的方式，但LST不推荐活检。原因在于取材较浅，组织活检不能反映病变全貌，同时可能因为活检致病变组织与黏膜下层或肌层粘连[18]，导致穿孔和不完全切除的发生率更高。可见术前评估肿瘤的浸润深度显得尤为重要。近年研究表明根据LST亚型的不同，其黏膜下浸润各具特点：

1.5.1 LST-G黏膜下浸润率 LST-G-H黏膜下(submucosal，SM)浸润率最低，且与病灶大小无关[19]。因为其恶性风险极低，可采用EMR或者EPMR治疗，一般不采用ESD或外科手术。LST-G-M是最常见的亚型，其直径较大。Uraoka等[20]认为84%的LST-G黏膜下侵犯与大结节(>10 mm)有关。Yamada M等[2]研究表明,414例LST-G组病变中19% (80/414)显示黏膜下浸润，84%病例(67/80)在大结节或凹陷处发现浸润，其中的85% (57/67)具有较深的黏膜下浸润(pT1b)。剩下16%(13/80)为多灶性浸润，其中54% (7/13)的病例浸润深度较浅(pT1a)。Shigita等[21]发现LST-G-M结节>10 mm时黏膜下浸润癌发生比例较<10 mm增高。由于其大结节及凹陷处易发生黏膜下深层浸润，且LST-G-M发生多灶浸润可能性不低，内镜下应尽可能整块切除。对于较大直径的病变，可能发生黏膜下浸润癌，采用ESD治疗，利于可靠的病理学评估[8]。

1.5.2 LST-NG黏膜下浸润率 虽然LST-NG-PD是最不常见的亚型，但黏膜下浸润却以LST-NG-PD最常见[22]。Ishigaki T等[8]人的研究表明,LST-NG-PD的黏膜下浸润率及黏膜下多灶浸润均高于其他三个亚型，其浸润特点为：在LST-NG-PD中，如果侵及一个部位，则浸润程度明显较深(pT1b)，如果是多灶浸润，则浸润深度明显较浅(pT1a)，与Yamada M等[2]的研究结果相同。因此，建议LST-NG-PD亚型ESD完整切除。LST-NG-F的黏膜下浸润率和多灶浸润率均不高。如果它们侵入黏膜下层，几乎只浸润一个部位，一般可采取内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)或内镜下分片黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)。但LST-NG-F直径>30 mm时，其黏膜下浸润率增加到17.6%[8]，较大直径的LST-NF-F高度可能浸润黏膜下层，建议采取ESD。

以上四种亚型中，只有LST-NG-PD具有黏膜下多灶浸润随肿瘤大小增加而增加趋势，若LST直径>20 mm其浸润黏膜下层的面积较大，浸润度较深，多灶浸润的可能性大，除手术治疗外，有必要进行周围淋巴结清扫[8]。LST-NG-PD、LST-G-M恶性程度高于LST-NG-F、LST-G-H，因此发现具有LST-NG-PD、LST-G-M的病变时，必须仔细检查观察大结节及凹陷部位，联合辅助检查评估恶性程度，以便更好地决策临床治疗。

1.6 其他

“skirt”[23]是一种出现在LST边缘的轻微升高的平坦病灶，包含扩张的腺管结构，其主要见于直肠LST-G-M。出现“skirt”的LST病变直径更大，恶性风险可能性较高，且内镜治疗后局部复发率高，内镜下推荐ESD治疗[23]。其余如较高的体质指数(BMI)、病变周围鸡皮样黏膜改变也增加了LST恶性风险[6]。

2 诊断方式

2.1 放大内镜(magnify endoscopy, ME)联合染色内镜(staining endoscopy, SE)

放大染色内镜可通过腺管开口形态判断病变是否具有侵袭。工藤等[24]人根据腺管形态描述了“Pit pattern分型”，主要分为三种模式：①非肿瘤性(Ⅰ型Ⅱ型)；②肿瘤性腺瘤(Ⅲ型和Ⅳ型)；③肿瘤性癌症(Ⅴ型)。近年来Ⅴ型可分为Ⅴi、Ⅴn，Ⅴi型腺管开口形态大小不均，排列不规则，多数为早期癌；Ⅴn型腺管开口消失，主要为浸润性癌[25]。据此可初步评估LST是否为早期癌。

2.2 图像增强内镜(image enhanced endoscopy，IEE)

窄带光成像(narrow banding imaging,NBI)通过滤光器来缩小内窥镜光的带宽，能够准确识别、联系病变的血管结构，尤其是微小血管的直径、走形，病灶颜色、表面结构以及Pit pattern分型[26]，这通常是鉴别恶性肿瘤的指标。若评估为恶性风险因素较高的LST，必要时可通过NBI辅助靶向活检，进一步预测浸润性癌症的风险，划定内镜下切除边缘[26]。蓝激光成像技术(blue laser imaging, BLI)作为第二代IEE，具有白光、BLI、BLI-bright 3种观察模式，提供了更亮、更深、更精细的视野，配合联动成像技术(linked-color imaging, LCI)强调浅色病变和周围组织的色差，大大提高了LST-NG的检出率[27]，利于平坦型病变的诊断，值得临床推广。

2.3 超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS)

EUS对早期结直肠癌(early stage rectal cancer，ESRC)黏膜下轻度侵犯、黏膜下大面积侵犯、固有肌层侵犯的敏感性/特异性/总准确率分别为99%/74%/96%、98%/88%/97%和97%/93%/96%[28]，可见EUS对于肠壁是否浸润，浸润至哪一层肠壁准确性较高。EUS对于评估病变是否有邻近淋巴结转移，与周围器官的情况等有较高的诊断价值，有助于术前评估黏膜下层是否有可剥离的空间及黏膜下癌整块剥离活检的可行性[29]。EUS对于直肠LST诊断准确度可达90%以上；EUS对直肠LST浸润深度的准确性高于结肠病变，原因可能是直肠位置相对固定，减少了空气和肠道运动对EUS准确性的影响[12]。但EUS存在分期过高或过低的可能，主要与肿瘤在肠道中的位置、大小、形态、内镜医生操作经验及肠道情况的影响有关[30]。对于浸润程度较深的病变，其恶性风险高，EUS同时评估淋巴结转移风险决定是否需要外科手术具有重要意义。

2.4 计算机断层结肠成像(computed tomographic colonography，CTC)

CTC对大部分>1 cm的息肉样肿瘤的检出率较高，CTC可检测肠壁以外的浸润程度，这一点可与EUS媲美。但多项研究表明[31, 32]：CTC用于诊断LST时，LST-G的检出率明显高于LST-NG。原因可能与LST-NG的大小及平坦的形态有关。因为CTC诊断具有局限性，用于诊断LST-NG极容易造成漏诊，临床较少应用。

2.5 其他新型内镜诊断技术

肠镜联合计算机辅助检测(Computer aided detection，CADe)，可以处理内窥镜视频流的每一帧，并同步提醒检测到的目标，对避免遗漏病变具有重要意义[33]。全光谱内窥镜检查(Full-spectrum endoscopy，FUSE)和G-EYE内窥镜检查(G-EYE endoscopy)有助于降低结直肠病变的漏诊率[34]。最新有报道使用PillCam COLON2胶囊内窥镜检查(CCE2)[35]检测LST,但灵敏度较低，尤其位于右半结肠的LST。这些技术的诊断价值尚未充分发掘，期待在未来内镜诊疗中进一步探索。

3 治疗

3.1 常用内镜治疗技术

EPMR优点在于失血量少，并发症较少。但其整块切除率低而复发率高，且无法提供完整的病理标本，只用于恶性风险较低、直径较大的复杂病例。临床使用EMR、ESD切除LST较为常见。中国的一项meta分析指出[36]：与 EMR 相比，ESD的整块切除率、完全切除率均较高，术后复发率低。另一项研究表明[37]：ESD、EMR术后 6 个月的复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；ESD患者术后 12 个月的复发率低于EMR，差异有统计学意义(P<0.05)。对采用EMR切除LST的患者适当增加随访年限，缩短复查间隔时间。ESD在肿瘤的整块切除及完整切除方面具有一定的优势，综上，对于恶性风险因素较高的LST，多采用ESD，但ESD手术时间长，对内镜医生的技术要求较高。可根据病变特点及医疗情况选择相应术式。

3.2 其他新型内镜治疗技术

远端结肠LST的恶性风险较高，但直肠手术并发症及造口的风险较大。反转内镜下黏膜切除术(retroflexion-assisted endoscopic mucosal resection，REMR) 是个不错的选择，保留患者肛门功能的同时去除齿状线及以下的LST[38]。双隧道黏膜下剥离术(Double Tunnel EndoscopicSubmucosal Tunnel Dissection，DT-ESTD)应用于环周型病变的治疗，较单隧道内镜技术，双隧道法可降低手术的难度和操作时间[39]。黏膜抬举实验阴性的病灶可能具有更高的恶性风险，尖端内镜下黏膜切除术(Tip-in endoscopic mucosal resection)因其具有尖端圈套器，可以准确捕捉到病变黏膜下层，灵活圈套位置和防止滑脱等优点，与混合型内镜下黏膜剥离术类似，对于抬举差的扁平息肉可作为一种省时有效的选择[40]。混合型内镜下黏膜剥离术(hybrid endoscopic submucosal dissection,hESD)，该方法在国内报道称预切开内镜下黏膜切除术(pre-cut-EMR)，结合EMR和ESD的优点，对大面积的肿瘤实现整体切除，被证明具有更短的手术时间和较少的并发症[41]。内窥镜全层切除术(endoscopic full-thickness resection，EFTR)[42]是将全厚度切除装置(full-thickness resection device，FTRD)与组织的切割和闭合相结合的新型治疗方式，曾报道用于阑尾周围LST的切除。

综上所述，LST的恶性风险与LST的亚型、病变部位、直径≥20 mm、病变存在大结节或凹陷、并发右半结肠息肉以及黏膜下浸润较深、具有肿瘤性的Pit pattern分型等因素密切相关。LST是导致结直肠癌虽已采取预防措施但仍具有高发病率的原因之一。随着内镜技术的发展，LST的检出率也显著提升，内镜下治疗术式日趋完善。但目前尚无LST的标准治疗方案，因此，术前联合辅助检查评估恶性程度，如何选择内镜下治疗方案仍然值得今后的研究进一步探讨。以此达到提高LST的治愈率，降低复发率及避免癌变的目的，进而减轻患者的身心负担。