胆管癌的光动力治疗

刘钊远，蒋小峰，薛平

胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤。虽然发病率较低，但胆管癌是仅次于肝癌的第二大最常见的肝脏原发性恶性肿瘤。总的来说，大约5%~10%位于肝内，60%~70%位于肝门周围，20%~30%位于肝外。在肝门胆管癌中，只有20%~30%的患者可以接受根治性手术切除，大多数患者只能接受姑息性治疗。由于肝门胆管癌以局部并发症为主而非转移性疾病，局部姑息治疗似乎是一个合理的选择。

光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）已被用于治疗肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤和肝转移［1］。PDT是一种相对较新的靶向肿瘤消融疗法。在该疗法中，患者被注射一种光敏剂，该光敏剂优先在肿瘤组织中积累，并在适当的激发波长激发时通过活性氧（ROS）诱导的毒性破坏局部组织［2］。第一代光敏剂血卟啉衍生物有几个缺点，其中包括延长皮肤光敏持续1~3个月，有限穿透深度4~6 mm［3］。最近，一种新的第二代光敏剂氯衍生物对PDT疗法的临床应用已经明显增加［4］。氯衍生物光敏剂在较长的波长处具有强吸收带，这种偏移导致光在生物组织中的有效穿透更深［5］。与血卟啉型光敏剂相比，氯衍生物光敏剂的其他优点是排泄速度快得多，积累率高，对健康组织的损害少，并可以降低皮肤对日光的光敏性。使用多血卟啉（polyhematoporphyrin）进行PDT也是可行和安全的［6］。使用光敏剂后需要3 d的间隔才能完成PDT治疗［7］。

肝外胆管癌患者的长期PDT是可行和有效的，有队列研究表明患者可获得2年以上的生存时间［8］。对于大多数患者来说，肝门胆管癌是不可切除的，通常是由于沿着胆管分支/段的肝内延伸，即使完全切除（R0）后，复发率也高达70%。在不能切除的肝门部胆管癌中，PDT治疗对肿瘤肿块的相应减少没有影响。然而，PDT可以显著减少胆汁淤积。目前有临床指南或规范（2013年发布的亚太共识以及由美国国家综合癌症网络2014年发布的肝胆癌症第2版）建议推荐PDT作为不可切除胆管癌姑息治疗的一种选择［9，10］。

本文对胆管癌PDT治疗的研究现状与治疗进展进行综述，旨在为胆管癌治疗方案的临床选择提供一定的思路和依据。

1 PDT与手术

只有完整的肿瘤切除，包括肝脏切除，才能使肝门部胆管癌患者长期生存。姑息性PDT治疗和随后的支架置换术比单独支架置换术生存率更长，与不完全R1和R2切除相比，生存时间相似。然而，PDT姑息治疗的这些改进不会改变积极肿瘤切除的概念。一项为期5年的随访研究证实，PDT疗法对于不可切除的肝门部胆管癌是安全有效的，尽管它不能阻止疾病的进展［11］。在英国的一项大型系列研究中，姑息性PDT治疗的生存率与治疗性R1/R2切除的患者相似。手术仅在R0切缘的患者中提供了生存优势，强调了准确的术前分期的必要性［12］。有研究表明不能切除且无可见肿块的胆管癌患者早期PDT治疗可能会受益［13］。一项研究提供了明确的证据，表明PDT疗法对不能切除的BismuthⅢ型和Ⅳ型肝门部胆管癌患者恢复胆管引流和提高生活质量是有效的。与已发表的数据相比，生存时间似乎延长了［14］。

新辅助PDT联合R0切除可以提高因胆管分支/节段肿瘤最初扩展而被认为不能治愈切除的患者的总生存率［15］。在不能切除的胆管癌患者中，经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retro⁃grade cholangio pancreatography，ERCP）引导的射频消融和PDT治疗后的生存率没有差异。一个二期临床试验结果表明新辅助PDT治疗肝门胆管癌是一种低风险的手术，可有效地选择性破坏胆管肿瘤浅表4 mm层，且并发症不超过无新辅助PDT疗法的系列。新辅助PDT疗法应进行前瞻性评估，以确定它是否能降低潜在治愈性切除后的局部疾病复发率［16］。手术切除后肝管残留肿瘤细胞或术后肿瘤复发治疗手术切除，再辅助予PDT治疗对局部控制肿瘤生长长期有效，无严重不良反应［17］。一项前瞻性临床队列研究表明，相较于化疗联合支架治疗，根治性手术或姑息性PDT治疗均可提高肝门胆管癌患者的生存率［18］。

2 PDT的操作

PDT主要通过在ERCP或经皮经肝胆道镜（percutaneous transhepatic cholangioscopy，PTCS）引导下将光纤引入肿瘤部位来实现。我们首先在国内报道了胆道镜和ERCP下PDT联合微创治疗对提高胆管癌的效果，提高患者生活质量及延长生存期有重要的临床意义［19］。数字胆管镜引导的胆道PDT作为肝外胆管癌姑息治疗的一种辅助方式也是可行且安全有效的［20］。导管内内荧光诊断法是一种高度特异性的技术，可以可靠地检测主要由肿瘤组织积累的光敏剂，和光动力疗法联合使用使能够改善肿瘤的治疗效果［21］。也有学者使用超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）通过柔性激光探头引导PDT治疗胆管癌，证实也是可行和安全的［22］。EUS引导可提高PDT应用的安全性，彩色多普勒可降低穿刺位于胃、十二指肠壁与靶肿瘤之间的大血管的风险。这项初步研究是有限的，因为它是单臂设计包括一小部分病人因此，需要进一步研究这包括需要有足够数量的患者进行长期随访以确认结果。

3 PDT与支架

胆管癌的特征是黄疸、胆汁淤积和胆管炎。大多数肝门部胆管癌患者都需要胆道支架植入，单纯放置胆管支架只能获得短期的缓解，PDT疗法结合支架植入在胆管癌病人解除胆道梗阻方面也显示出了非常有前景的结果。对于胆道分叉引起的胆管癌，双侧引流是否优于单侧引流仍在讨论中。由于30%的肝容量的引流被认为足以解决黄疸［23］，因此在主要肝段使用一个支架可能就足够了。单次支架植入技术上更容易，也更便宜。相反，在不引胆管中注射造影剂会增加胆管炎的风险。为了防止这种并发症，可能需要双侧支架植入。有几篇报道比较了单侧和双侧支架植入术治疗不可切除的肝门部胆管癌的效果。在一项回顾性研究［24］中，观察到双侧塑料支架植入术患者的最佳生存率。双叶胆管造影混浊而单叶引流的患者存活率最差。另一项回顾性研究显示单侧和双侧（金属）支架植入术［25］无差异。一项前瞻性对照和随机研究显示双侧（塑料）支架植入术［26］无显著优势。此外，与单侧塑料支架组相比，双侧支架组有更高的早期并发症（如早期胆管炎）发生率。另一项回顾性研究显示，金属支架在单侧和双侧支架中没有观察到差异（关于生存时间，支架通畅，无并发症生存），但双侧支架组的并发症发生率较高（肝脓肿）［27］。

PDT似乎比RFA和/或单纯支架姑息术表现出更好的总生存率和30天死亡率［28］。在不能切除胆管癌的姑息治疗中，PDT似乎明显优于单纯胆管支架。在这些患者中，PDT应该作为胆道支架植入的辅助手段［29］。通过插入自膨胀金属支架进行连续胆道引流的PDT治疗是可行的，而且自膨胀金属支架在远端肿瘤中显示出显著优势。PDT支架治疗比单独支架治疗有更长的生存期。诊断后早期PDT治疗和多次PDT治疗显示有生存益处。接受PDT治疗的患者金属支架的通畅时间更长［30］。PDT疗法对无法切除的胆管癌患者的生存有显著影响。然而，PDT治疗与胆管炎和支架更换的高发生率相关，这表明需要在治疗后进行积极的支架植入。ERCP-或经皮经肝胆管镜检查PTCS-指导的PDT+支架置入可以延长无法切除的肝门胆管癌患者的生存期，特别是那些复发的患者，并在不增加不良事件的情况下改善生活质量［31］。对于不可切除的肝门部胆管癌患者，一疗程PDT治疗后金属支架可能是安全的，并发症发生率可接受。与对照组相比，PDT组患者的支架通畅时间显著延长［32］。在Ortner等人的第一个RCT研究中，PDT治疗后胆管癌患者的中位生存时间为493天，而单独接受胆道支架治疗的中位生存时间为98天［33］。肝细胞胆管癌合并胆管侵犯是罕见的。在不能切除的病例中，PDT联合放置支架可用于解决梗阻性黄疸［34］。

综上所述，单侧或双侧支架置入术在内镜下治疗肝门部胆管癌中的优越性仍不清楚。需要进一步的精心设计的研究来阐明最佳的入路。在此之前，在黄疸和胆管炎未完全缓解的情况下，先进行单侧支架置入再进行支架置入可能是一种合理的策略。

4 PDT联合化疗

完全手术切除仍然是治疗肝外胆管癌的基础，但由于其解剖位置和病史，大多数患者在诊断时局部进展。除姑息性胆管支架外，不能切除胆管癌患者的治疗选择有限。全身化疗是肝门部胆管癌的另一种选择。胆管肿瘤只有中度化疗敏感性，目前没有标准的化疗方案。对几种不同的细胞毒性药物进行了评估，但结果大都令人失望。大多数方案是以吉西他滨为基础的，或单药或与5-氟尿嘧啶（FU）和其他药物联合使用。一项随机3期研究显示，在晚期胆道癌患者中，顺铂联合吉西他滨vs.吉西他滨单用与显著的生存优势相关。然而，只有一亚组患者有肝门部胆管癌。一项基于吉西他滨的胆管癌化疗前瞻性研究证明，顺铂联合吉西他滨对局部晚期或转移性胆道癌是一种有效的治疗方案［35］。在这项研究中，顺铂-吉西他滨组的中位总生存期为11.7个月，吉西他滨组为8.1个月（P＜0.001）。然而，顺铂-吉西他滨组的总中位生存期并不比之前仅姑息性胆道引流的结果长。这项随机研究的一个局限性是一个异质组，除了胆管癌外，还包括胆囊癌和壶腹癌。在不能切除的肝外胆管癌患者中，与单纯化疗相比，PDT与生存获益相关［36］。

已有研究表明PDT联合化疗比单独PDT治疗，患者存活时间更长［37］。PDT联合化疗疗效明显优于单纯化疗。PDT疗法的应用与较长的生存期显著相关，在晚期胆管癌中显示出益处［38］。在多因素分析中，单独选择PDT或PDT联合化疗与单独化疗相比，是一个显著的独立生存预测因子，表明PDT有利于生存。在肝门胆管癌患者中，同步放化疗、螺旋放疗、调强放疗和卡培他滨联合PDT疗法的耐受性良好［39］。而且，重复PDT联合吉西他滨为基础的联合治疗可以对肝门部不可切除胆管癌患者提供显著的生存获益［40］。

5 PDT与肝移植

多模式新辅助治疗后，肝移植为不可切除的胆管癌患者提供了潜在的治疗选择。然而，在美国12个移植中心进行的一项研究中，报告的4.6个月后患者方案退出率为25%［41］。中辍的主要原因包括对放化疗的不耐受、肿瘤进展和转移性疾病的证据。改进局部肿瘤控制的新方法可能使更多的患者最终接受肝移植并提高生存率。有研究表明ERCP指导的PDT治疗可以为等待肝移植的无法治愈的胆管癌患者提供局部控制［42］。但是这项研究受限于患者数量少，属于回顾性研究并且缺乏对照组，还需要前瞻性的多中心研究将来进一步证实PDT疗法对等待肝移植的无法切除的胆管癌患者的局部控制效果。

6 总结

胆管癌是一种罕见的腺癌，位于肝外和肝内胆管树，不包括壶腹和胆囊。在过去的几十年里，胆管癌的发病率在世界范围内呈上升趋势。胆管癌的危险因素包括肝硬化、原发性硬化性胆管炎、一些先天性肝脏畸形、弓形虫和华支睾吸虫感染以及接触二氧化钍。然而，大多数胆管癌患者并没有明确的危险因素。在大多数情况下，胆管癌很难在早期诊断，使治疗性切除相当困难。

1991年，McCaughan报告了第一例经组织学证实为胆总管腺癌的妇女，经6次注射二血卟啉醚和7次PDT治疗成功治疗，PDT治疗后患者存活4年［43］。PDT疗法用于治疗癌症已经超过40年了。虽然主要集中在表面或浅表病变，但其应用于深层实质恶性肿瘤的治疗已迅速增长。光化学反应由光敏剂组成，当受到特定波长的光照射时，光敏剂产生细胞毒性单线态氧。最终的结果是，主要通过凋亡、微血管损伤和抗肿瘤免疫反应，有效地诱导细胞死亡。PDT疗法目前被用于许多癌症的治疗，包括肺癌、头颈癌、肝转移癌和前列腺癌。越来越多的证据表明它的疗效，越来越多的影像学指导PDT的使用，以及PDT固有的微创特性，表明它应该成为介入胆管癌中不断增长的一系列技术的重要补充。PDT是微创的，我们的经验是胆管癌PDT治疗后会存在一定的胆管炎发生率，但是可控制的轻度的。PDT的不良事件发生率较低，光毒性不是一个主要问题，都可自行缓解。

无法切除的胆管癌的标准治疗方法还没有得到很好的研究。支架植入术、PDT疗法和全身化疗的联合治疗似乎优于单独支架植入术和PDT疗法。需要更多设计良好的研究，包括不同的治疗模式，以更好地确定在不同时间点的不可切除胆管癌患者的最佳治疗。