间变性甲状腺癌的诊治研究进展

狄天瑜综述，顾 军审校

0 引 言

甲状腺癌是如今最常见的内分泌恶性肿瘤，占所有内分泌恶性肿瘤的90%以上[1]。全世界甲状腺癌患者的发病率目前呈逐步上升的趋势，由20世纪90年代的1.6/10万上升至3.2/10万[2]。大多数甲状腺癌属于分化型甲状腺癌(Differentiated Thyroidcarcinoma，DTC)，主要是乳头状甲状腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)，约占所有甲状腺癌的80%，其次是滤泡状甲状腺癌(Follicular Thyroid Carcinoma，FTC)，约占10%～15%，甲状腺髓样癌(Medullary Thyroid Carcinoma，MTC)，占6%～7%等。间变性甲状腺癌(Anaplastic Thyroid Carcinoma/Undifferentiated Thyroid Carcinoma，ATC/UTC)在病理学上包括大细胞癌、小细胞癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌等，属于高度恶性的甲状腺肿瘤，占全部甲状腺癌的1%～2%，每100万人口中有0.9～1.2例发病，超过80%的患者在初次就诊时就已经出现侵及周围器官或/和远处转移[3-5]，诊断后中位生存期仅为3～4个月[6-7]。甲状腺差分化癌(Poor Differentiated Thyroid Carcinoma,PDTC)是一种来源于滤泡细胞，能分泌甲状腺球蛋白，非滤泡非乳头状生长的DTC，恶性程度高，形态学和生物学行为介于ATC和DTC之间，更接近于ATC，但没有囊膜和/或血管侵犯的明确迹象，且对碘131治疗的反应通常较差，死亡率相对较高。

根据美国癌症/国际癌症联合委员会(American Joint Committeeon Cancer/Union International Control Cancer，AJCC/UICC)第八版对ATC的TNM分类系统修订，ATC和DTC的TNM分类相同，但所有的ATC均被划分为IV期，局限于甲状腺腺体内的ATC被分类为IV A期，延伸至甲状腺囊外(包括淋巴结转移)的ATC被分类为IV B期，有远处转移的ATC被分类为IV C期[8]。美国国家癌症数据库的2742名患者的随访数据表明，所有ATC患者的中位总生存期为4个月，IV A,IV B和IV C期分别为6、4和2个月[9]。同时，由于临床样本量较小，各肿瘤治疗中心均在探索关于ATC更好的诊疗模式。

1 临床表现和诊断

患者以中老年为主，女性发病多于男性，常因发现颈部迅速增大的肿物前来就诊，可伴有疼痛不适、声带麻痹、吞咽障碍、呼吸困难等症状，严重者可因此窒息而死亡。怀疑ATC时，需要进行纤维气管镜及声带功能检查，考虑有食管侵犯时，可进行消化内镜检查。ATC分泌的淋巴细胞因子可导致白细胞计数异常，如若侵及甲状旁腺，可引起血钙水平异常，当伴有远处转移时，可引起器官功能的紊乱，因此血常规、血电解质、肝肾功能等检验必不可少。甲状腺功能在考虑疑似甲状腺肿瘤时有必要检测，甲状腺功能紊乱会影响后续的治疗方案。颈部超声、CT和MRI等影像学检查，有助于进一步的鉴别诊断。ATC患者中最常发生的远处转移是肺、骨骼和颅脑[10]，对有转移风险的甲状腺癌患者一定要进行PET-CT检查，明确具体的转移灶数目和位置。细针穿刺细胞学检查创伤小，可以反复多次进行，可以一定程度上在术前，明确肿瘤的病理诊断。2012版的ATA指南强烈推荐了术前通过细针穿刺细胞学检查明确病理诊断，认为术前明确病理诊断对制定下一步的治疗方案有重要的指导意义。明确病理诊断之后，要进行TNM分期的诊断，分类标准上文已经进行描述，诊断完成后，病者的治疗前诊断才算完成。

2 治疗方案

ATC由于细胞缺乏分化，导致聚碘能力差，因此通常核素或碘131治疗对ATC的效果不佳。同时，ATC的侵袭、转移能力较强，出现局部、远处转移概率高，局部的手术治疗对ATC的效果也不尽人意。再者，ATC对化疗药物的耐药性较强，单药化疗的反应率仅有35%左右，因此大多采用两种或两种以上的化疗药物联合使用。最近还有相关报道发现靶向药物在伴有远处转移的ATC患者中有一定的治疗效果，明显延长了患者的生存时间。各ATC治疗中心都在探索包括手术切除、放射治疗、化疗、靶向治疗和/或姑息治疗联合的综合治疗模式。

2.1手术治疗ATC恶性程度较高，发现时疾病大多数已进展，伴有周围气管、食管等器官侵犯、淋巴结转移和远处转移，此时进行手术无法完成病灶的完整切除，对疾病的治疗意义相对较小。因此，对于ACT患者而言，首先要进行快速的肿瘤分期及患者个体的综合评估，确定是否需要进行局部的手术切除。通常而言，对于IV A期和IV B期的患者，若肿瘤局限于包膜内且未侵及包膜者，应进行手术切除减负，包括甲状腺全切除、次全切除等，可提高肿瘤的局控率和延长患者的生存期。若肿瘤已侵犯包膜，则仅进行细针穿刺细胞学检查或活检术明确病理诊断。也有报道认为，针对不可切除的ACT，可进行新辅助治疗后，再次判断是否可以进行手术切除，但缺乏大样本数据支持。伴有气道阻塞症状时，应考虑放置支架、气管切开或行靶向药物治疗。针对已进行转移的患者，考虑不予手术治疗，手术给部分IV B期和IV C期患者带来的获益小，引发的并发症反而会加重患者的负担，降低患者的生存质量。其次，有淋巴结转移证据时，与其他甲状腺癌处理要求一致，需要进行淋巴结清扫术。术后一般能通过肿瘤根治程度来判断预后。术后病理：显微镜下无肿瘤残留(R0)，显微镜下有肿瘤残留(R1)，肉眼下可见肿瘤残留(R2)。根据研究显示，R0及R1组5年生存率(41.4%)明显高于R2组(12.4%)，R0组1年生存率(92%)明显高于R1及R2组(35%)，远高于未手术组(4%)[12]。

2.2外放射治疗外放射治疗适用于所有的ATC患者，放射靶区主要有肿瘤区、全颈II～VI区、及上纵隔VII区，还有颅底的一些区域[13]，高度怀疑有淋巴结转移时，应包括I区及咽后淋巴结。Sugitani等[14]对677例ATC患者进行了回顾性分析表明，放疗高剂量组(≥40 Gy)与低剂量组(<40 Gy)相比，中位生存时间分别为189 d和72 d，6个月生存率分别为56%、31%，1年生存率分别为19%、8%。Sun等[15]对50例ATC患者分别以高剂量(>40 Gy，44～78 Gy)、低剂量≤40 Gy，14～38 Gy)进行放疗，1年生存率分别为52.2%、42.8%，3年生存率分别为24.3%、15.4%。以上均表明了高剂量(>40 Gy)放疗对患者生存率有明显获益。目前，采用“调强放疗技术”，减少针对气管、脊髓等重要器官的辐射量，保证肿瘤区域比非肿瘤区域高1.8～2.2 Gy，可以使得放疗的区域分布更均匀、覆盖更全面，并且可以将放疗的安全剂量增加至70 Gy[16]，更高剂量的放射治疗可能降低ATC复发转移的风险。

2.3化疗根据ATA指南，对于IV A期和IV B期的ATC患者，应先进行可能的手术切除治疗后，再联合放射治疗和全身治疗，同时使用化疗药物，例如紫杉醇、阿霉素、多西他赛、卡铂、顺铂、达布拉非尼和曲美替尼等。指南推荐的治疗方案包括紫杉醇和卡铂组合，多西他赛和阿霉素组合，紫杉醇或阿霉素单药[5]。对于IV C期的患者，一线治疗方案治疗后，患者病情进展，可以考虑换用二线治疗方案等，各肿瘤治疗中心仍在探索针对IV C期ATC更优的化疗方案。针对紫杉醇耐药的因素，主要归咎于ATC中的肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage, TAM)，TAM占据了肿瘤细胞体积的50%，通过CSF-1/CSF-1R通路提供旁分泌信号，促进肿瘤进展。因此，通过CSF-1/CSF-1R通路可以恢复ATC细胞对紫杉醇的敏感性[18]。同理，JAK/STAT抑制剂等也可以增强ATC细胞对紫杉醇的敏感性[19]。此类研究提示此类疗法可能可以帮助ATC细胞恢复对化疗药物的敏感性。同时，化疗药物在生效过程中也会带来许多副反应，在使用化疗方案治疗时要注意监测患者身体其他情况，避免出现心衰、白细胞减少等严重不良反应。

2.4靶向治疗分子靶向抑制剂作用于特定的肿瘤细胞靶分子，通过抑制、增强癌细胞中有活性的过度活跃或突变的分子，来抑制肿瘤增殖、侵袭、转移等能力，从而起到辅助肿瘤治疗目的。优点是对正常细胞的不良反应相对较小。在ATC中靶向分子主要包括EGFR、PDGFR、VEGFR、cMet和RET[21]。通常，单一的靶向抑制剂并不能在ATC患者身上有较为明显的疗效，因此大多使用多激酶抑制剂(multitargeted kinase inhibitors，MKI)，目前的治疗方案主要以抑制肿瘤新生血管生成及细胞增殖为主。有相关研究在临床前模型及临床试验中评估了索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼和舒尼替尼等MKI，有希望成为未来治疗ATC的新型靶向药物。目前，有机构报道了针对两例IV期的ATC病例，使用了乐伐替尼治疗后，生存期较预计有明显延长[29]。对于BRAFV600E突变阳性的ATC，达布拉菲尼和曲美替尼联合有初步有效的临床试验证据[17]，但也有小规模的临床试验认为效果未能达到预期[20]，但是由于样本量较小，进一步的研究正在开展中。NF-κВ信号传导也是ATC靶向治疗的热门，可以通过蛋白激酶抑制剂来靶向调节。卡非佐米是一种蛋白酶抑制剂，通过上调p27和下调抗凋亡分子ATF4诱导ATC细胞凋亡[22]。硼替佐米联合MLN8054(Aurora激酶抑制剂)在ATC细胞中减缓细胞生长，诱导细胞凋亡[23]。HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦同时阻断MAPK和PI3k/Akt信号通路，诱导DNA损伤并能在体外抑制ATC细胞的细胞增殖[24]。除此以外，热休克蛋白(heat shock proteins，HSP)也是另一大热门靶标。HSP在癌细胞中表达异常，HSP90和HSP70联合可显著诱导ATC细胞的细胞凋亡[25]。靶向药物各式各样，但是ATC患者的生存期较短，个性化的靶向治疗应需而生。通过收集患者体内的原发肿瘤细胞，进行体外筛选，可以侦测对特定靶向药物的临床敏感性。阳性预测值为60%，阴性预测值为90%。这一技术的使用可以提高治疗的精准性，使患者免于无效的治疗。

3 总 结

对于ATC的治疗，世界各个肿瘤治疗中心没有一个公认的治疗方案，都在探索更优的治疗模式，力求提高ATC患者的生存期。但当前对ATC的认知是一致的，ATC是一种全身性疾病，恶性程度高，进展快，发现较晚(多数发现时即伴有局部或远处转移)，可伴有气管压迫、声带嘶哑等症状。治疗方案大多是先评估，细针穿刺细胞学检查明确诊断，对其进行TNM评估，针对可以手术切除的IV A和部分IV B期患者尽早进行手术切除，针对已经发生转移的部分IV B和IV C期患者，可以考虑进行减瘤手术，并慎重手术，手术带来的减瘤效果可能不尽人意，给患者带来的获益较小，甚至手术并发症给患者带来的痛苦更大，得不偿失。然后再联合放射治疗、化疗、靶向治疗，要注重对转移部位肿瘤的控制，只着重于原发肿瘤的治疗有少数患者会因远处转移灶进展而死亡。针对化疗及靶向药物的选择，可以通过收集患者原发肿瘤细胞建立临床前模型，对可选方案进行疗效检测，以便选出最优方案。ATC的发病率较低，相对受到的关注和投入的研究较少。IV A、IV B和IV C期ATC患者中位生存期差距较大，可能针对高发人群的无症状筛查较为重要。若能在早期发现，发生转移患者的中位生存期相对更长。

4 未来展望

近年来有相关研究分析了126例ATC患者的分子特征，发现其中BRAF，RAS，TP53和TERT启动子突变的发生率为45%，且不同启动子突变的ATC的OS不尽相同[26]。那么针对ATC患者，通过分子特征检测来寻找突变的启动子，可能可以作为ATC患者的预后指标。还有研究对ATC和DTC的分子特征进行了比较分析，发现ATC患者的肿瘤抑癌基因(TP53,NF2,NF1和RB1)和PI3K/AKT通路基因的突变频率增加[27]。此外，有药物研究表明索拉非尼和PLK抑制剂伏拉塞替尼联合治疗有效降低了3种ATC细胞系的细胞活力，动物研究表明，伏拉塞替尼单独使用即可延缓部分ATC肿瘤的生长[30]。未来针对这些方向的进一步研究可能对ATC的治疗以及诊断有所帮助。

各个治疗中心的治疗方式多种多样，但带来的结果并不令人满意，更多新型的治疗方式在不断的探索，例如对黑色素瘤、NSCLC和白血病有明显治疗效果的免疫治疗，尽管在某些ATC临床前模型上，免疫疗法已经展现出显著的疗效，但在实际应用中疗效并不明显。有研究发现免疫疗法可能是相互作用相互影响，可能未来多种或新型免疫治疗能对ATC治疗有更佳的效果。

有一项针对24例碘131难治的甲状腺癌患者的研究[28]，发现MEK1和MEK2抑制剂司美替尼能扭转甲癌患者的摄碘能力，恢复其对碘的摄取。这一发现可能使得ATC患者碘131治疗效果提升，降低副作用，用更低剂量的碘131达到更好的治疗效果，从而延长患者的生存期。

目前ATC患者的生存期较短，很多的研究正在进行，但由于ATC的发病率较低，患者总数较少，需要发起多中心联合的大型临床研究，来找到更有效的诊疗模式。