儿童遗传性肾小管碱中毒诊疗进展

韩婷婷 王文红

天津市儿童医院（天津 300134）

肾小管的功能是重吸收原尿中的水、电解质及营养物质，如葡萄糖及氨基酸，分泌氢离子、钾离子及有机物质，排泄废物，如尿素及有机酸等，以及参与尿的浓缩与稀释、调节液体容量。遗传性肾小管病大都是由于表达于肾小管上皮细胞中的各种离子通道基因变异，导致肾小管上皮细胞功能受损，从而出现相应的临床表现。本文主要介绍Bartter 综合征、Gitelman综合征和Liddle综合征，三种相对常见的儿童遗传性肾小管碱中毒疾病。

1 Bartter综合征

Bartter综合征的特点是低钾血症、代谢性碱中毒，并伴有高肾素醛固酮血症和肾小球球旁细胞增生。Bartter综合征为常染色体隐性遗传，是一种罕见的遗传性肾小管疾病，近年来报道日趋增多，发病率约为1/100万[1]。

1.1 病因

根据发病年龄可将Bartter 综合征分为先天型、经典型和成人型，而根据目前发现的致病基因可将其为Ⅰ～Ⅵ型。Ⅰ型Bartter 综合征的变异基因为SLC 12 A 1，编码的NKCC 2 蛋白为K+-Na+-Cl-共同转运体；Ⅱ型Bartter 综合征的变异基因为KCNJ 1，编码的ROMK 蛋白为内流性电压依从性K+通道；Ⅲ型Bartter综合征的变异基因为CLCNKB，编码的CLC-Kb蛋白为Cl-通道；ⅣA 型Bartter 综合征的变异基因为BSND，编码的barttin蛋白为Cl-通道蛋白CLC-Kb和CLC-Ka 的β 亚单位；ⅣB 型Bartter 综合征由CLCNKA和CLCNKB基因同时变异引起，编码的CLC-Ka 蛋白和CLC-Kb 蛋白为Cl-通道，CLC-Ka和CLC-Kb 的联合缺陷可导致感音性耳聋[2]；Ⅴ型Bartter 综合征的变异基因为CASR，其基因变异可以抑制ROMK 蛋白表达，而ROMK 蛋白为内流性电压依从性K+通道。近年有报道MAGED2基因变异可导致X 连锁遗传的羊水过多和产前Bartter 综合征[3-4]，因此Bartter 综合征也可出现X 连锁遗传。有文献分析16 例中国Bartter 综合征患者的基因组DNA 发现，Ⅲ型占14 例，Ⅰ型和ⅣA 型各占1 例，提示中国人群中Ⅲ型Bartter 综合征的患病率可能最高，同时发现CLCNKB全基因缺失为最常见的变异，大片段缺失高达50%，而缺乏错义或无义热点变异[5]。

1.2 发病机制

Bartter综合征是由于不同基因变异导致髓袢升支粗段离子通道功能异常，导致钠、钾、氯、钙的重吸收减少，从而出现相应的临床症状。氯和水重吸收减少，导致远端小管和集合管钾浓度相对降低，促进钾分泌，从而使钾排出增多（肾脏对钾的排出量主要取决于远端小管和集合管上皮细胞钾的分泌量）；上皮细胞与管腔间的电位差也会刺激钾的分泌；钠和水的重吸收减少刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统的分泌增加，可促进钾在肾小管的分泌，进一步加重低钾血症，从而导致代谢性酸中毒。另一个重要作用部分是球旁器的致密斑，能够感受小管液中钠含量的变化，将信息传递至邻近球旁细胞，调节肾素分泌，这一过程即为管-球反馈，因此肥大的球旁细胞被认为是Bartter综合征的标志[1]。对环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）缺陷小鼠的实验表明，COX-2的激活是连接管腔NaCl浓度与肾素释放和肾素基因表达的中间步骤[6]。另有动物实验表明，COX-2活性是促进前列腺素E2合成的原因[7]，前列腺素E2的增多可降低血管对血管紧张素Ⅱ的反应性，因此Bartter综合征患儿的血压正常。CASR编码的CaSR蛋白可以调节甲状旁腺素的分泌，其缺失可影响钙在肾小管的重吸收[8]。MAGED2基因产生的蛋白MAGE-D2可调节NKCC2蛋白（钾-钠-氯共同转运体）和NCCT蛋白（噻嗪类敏感性钠-氯共同转运体）的表达，从而抑制钠、钾、氯在髓襻升支粗段的重吸收[9]。

1.3 临床表现及诊断

Bartter综合征多于儿童期起病，表现为低钾血症、低氯血症、代谢性碱中毒、高钙尿症、血镁正常或减低、血肾素和醛固酮水平升高、血压正常或偏低、可有血前列腺素升高，肾活检提示肾小球旁器增生，临床可出现胎儿期羊水增多、早产、多饮多尿、生长迟缓、便秘、乏力、抽搐、心悸等。Bartter综合征的诊断是根据临床表现、血气、血浆和尿电解质（钠、钾、氯、碳酸氢根、钙）和肾素、醛固酮水平，尚无明确的标准。基因检测对于Bartter综合征患儿的诊断十分必要。

1.4 治疗及预后

Bartter 综合征目前的经典治疗主要为联合应用氯化钾、醛固酮拮抗剂及前列腺素抑制剂。对症予Bartter综合征患儿补充钾离子，血钾水平虽较治疗前升高，但仍处于较低水平，予醛固酮拮抗剂如螺内酯可有助于升高血钾水平。有报道1例确诊Bartter综合征新生儿在其14 日龄开始予前列腺素抑制剂吲哚美辛治疗，至4岁时，患儿身高和体重分别从-1SD和-3 SD上升至0和-1 SD[10]。在对16例Bartter综合征患儿的治疗随访研究中发现，15例在诊断时即存在生长迟缓，其中11 例经过治疗后生长迟缓有明显的改善，这11例均联合应用了吲哚美辛[5]。以上均表明吲哚美辛对Bartter 综合征患儿的生长迟缓有明显的改善作用，但吲哚美辛常伴有严重的胃肠道不良反应。

使用COX-2选择性抑制剂（如罗非考昔）可将高肾素血症抑制到与吲哚美辛相当的水平，而且可能对胃肠道不良反应较小[11]。但COX-2 选择性抑制剂的疗效是否最好，是否对生长迟缓有明显的改善，是否应该在学龄期逐步停用，还是终生使用，都是尚未解决的问题。

碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺联合传统的治疗可显著改善Bartter综合征患儿肾脏对吲哚美辛、依那普利和螺内酯的反应[12]，提示乙酰唑胺可考虑用于Bartter综合征患者的治疗。免疫抑制剂他克莫司可提高NCCT 和NKCC 2 的磷酸化水平，改善Ⅳ型Bartter 综合征模型小鼠的低钾血症[13]，表明他克莫司可能对治疗Bartter综合征和Gitelman综合征有效。早期诊断和干预可以明显改善Bartter 综合征患儿生长迟缓，1 岁以下死亡患儿主要死因为脱水、电解质紊乱或反复感染，年长儿及成人死因多为慢性肾衰竭[14]。

2 Gitelman综合征

Gitelman综合征临床表现与Bartter 综合征相似，也是一种常染色体隐性遗传性肾小管疾病，主要临床特征为低钾性代谢性碱中毒、低镁血症、低尿钙、醛固酮水平增高但血压正常[8]。过去曾将Gitelman综合征认为是Bartter综合征的一种类型，随着研究进展发现两者的基因变异位点并不相同。Gitelman综合征在高加索人群中的患病率大约为1/40000，杂合子携带率高达1%，为最常见的遗传性肾小管疾病之一[15]。

2.1 病因及发病机制

Gitelman 综合征变异基因为编码NCCT 蛋白的SLC12A3基因，NCCT蛋白为噻嗪类敏感性钠-氯共同转运体，其缺失可使远曲小管中钠和氯的重吸收减少，引起血容量减少、血压下降，进而使血浆肾素活性和醛固酮水平升高，促进钠的重吸收，增加钾和氢的分泌。研究发现，NCCT 敲除小鼠的伴有上皮镁离子通道瞬时受体电位通道M亚家族6下调，同时发现其肾小球滤过率减少及钙离子在近端小管重吸收增加，由此推想到Gitelman综合征的低镁血症及低尿钙的机制[16]。目前已发现SLC 12 A 3基因的400 多个变异位点与Gitelman 综合征有关，其中大多数为错义变异，还有剪切变异、无义变异和移码变异等[17]。北京协和医院回顾分析2012至2016年诊断的Gitelman综合征患者的基因变异，结果显示64例Gitelman综合征患者中40例为复合杂合变异，且p.Asp486Asn为最常见变异位点，占25%[18]。

2.2 临床表现及诊断

Gitelman 综合征的临床表现和Bartter 综合征类似，可表现为低钾血症、低氯血症、代谢性碱中毒、高醛固酮血症、血压无异常。Gitelman 综合征的关键特征是低钙尿（与Bartter 综合征的高钙尿相反）和低镁血症、高镁尿，部分患者出现软骨钙质沉积，认为与慢性低镁血症有关[19]。Gitelman综合征患者的多尿多饮症状通常不如Bartter综合征患者严重，至少在儿童时期，尿浓缩能力几乎是完整的[20-21]。上海交通大学医学院附属瑞金医院报道的近200例Gitelman综合征患者多数于青少年或成年发病[22]。检测到SLC12A3基因的变异能够为明确诊断提供帮助。

2.3 治疗及预后

在补充钾、镁制剂的基础上联合使用螺内酯能维持稳定的血钾和血镁水平，但螺内酯与雄激素受体的高结合活性导致女性月经不规律、乳房压痛，男性乳房发育不全、勃起功能障碍等不良反应，限制了其在慢性治疗中的应用。在补充钾、镁制剂基础上联合肾素直接抑制剂Aliskiren，可使患者血钾浓度由3.1 mmol/L升高至3.6 mmol/L，血镁浓度由 0.6 mmol/L 升高至0.72 mmol/L，血醛固酮水平由1.12×109mmol/L降低至0.46×109mmol/L，且患者血压基本维持正常水平，表明Aliskiren 能有效改善电解质失衡，且无不良反应，可作为Gitelman综合征保钾利尿剂的可靠和安全的替代治疗方法[23]。有报道在补充钾、镁的基础上，氨苯蝶啶及吲哚美辛均可有效提高血钾浓度[24]。随机对照研究显示，吲哚美辛、依普利酮和阿米洛利均可提高Gitelman 综合征患者的血钾水平，分别提高至0.38、0.15和0.19 mmol/L[25]。有报道可通过化学分子伴侣技术纠正小鼠中突变的NCCT 蛋白的错误折叠[26]，预示着这也许将成为一种新的治疗手段。Gitelman综合征患者生活质量会明显下降，超过80%会感到疲劳、头晕、肌肉痉挛或夜尿症[27]。

3 Liddle综合征

Liddle 综合征也是一种罕见的遗传性肾小管疾病，为常染色体显性遗传，1963年首次报道，表现为血钾减低、代谢性碱中毒、肾素和醛固酮水平减低、血压升高。中国人群中0.9%～1.5%早发性高血压患者被诊断为Liddle综合征[28]。

3.1 病因及发病机制

Liddle综合征的致病基因为编码远曲小管和集合管上皮细胞钠离子通道蛋白的SCNN1A、SCNN1B和SCNNlG基因，分别编码钠离子通道蛋白的α、β 和γ的三个亚单位。研究Liddle综合征小鼠动物模型发现，DCT 2/CNT 区域钠离子通道的高反应性可能是Liddle综合征的主要病理生理机制，另外发现CNT区域钠离子通道对醛固酮的反应性增加[29]，这可能导致Liddle综合征所具有的盐敏感性高血压的特性，提示抑制DCT 2/CNT 区域的钠离子通道蛋白活性可能是盐敏感性高血压的一个治疗方向。钠离子通道蛋白异常可导致肾小管上皮细胞重吸收钠增加，伴随水的重吸收增加，血压升高，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，并伴随钾外流增多，最终导致低钾血症和代谢性碱中毒。Liddle综合征最常见的基因变异是位于ENaC β和γ亚单位的错义变异、无义变异或移码变异[30]。系统分析Scopus、中国知网检索1994年至2019年4 月期间发表的报道基因确诊的Liddle 综合征，发现至少有26种SCNN1B变异、7种SCNN1G变异和1种SCNN1A变异可引起Liddle综合征。

3.2 临床表现及诊断

Liddle综合征多在青少年期发病，可有低血钾、代谢性碱中毒、低肾素、低醛固酮血症、高血压等，患者可表现为头痛、心悸、肢体无力或麻痹、心律失常、多饮、多尿等。Liddle综合征的高血压对醛固酮抑制剂，如螺内酯治疗无效，对上皮细胞钠离子通道阻滞剂阿米洛利和氨苯蝶啶均敏感。Liddle综合征的诊断可能比较困难，因为继发性高血压的病因，尤其是儿童或青少年，差异很大。但长期高血压可能导致严重的终末器官损害，因此快速准确诊断和适当的治疗非常重要，在这其中基因检测扮演着重要角色。

3.3 治疗及预后

Liddle 综合征的基础治疗需要限制钠摄入，同时补充氯化钾。使用氨苯蝶啶或阿米洛利进行降压治疗，低盐饮食可增强氨苯蝶啶或阿米洛利的疗效[31]。如果血压仍得不到控制，可以加用钙通道拮抗剂。较早出现的高血压，容易导致严重的心血管并发症，如果能够早发现，积极坚持治疗，预后较好。

综上，尽管现在大多数的Bartter综合征、Gitelman综合征和Liddle 综合征患者的诊断都有遗传基因证实，但仍有相当一部分患者没有发现致病基因，因此这些疾病的临床鉴别诊断同样重要。新技术的发展，如全外显子组或基因组测序，可以识别出其他可能导致Bartter综合征和Gitelman综合征的基因变异，并能进一步了解肾小管管腔内各溶质转运的确切机制。目前对遗传性肾小管碱中毒的治疗还处于摸索阶段。