人工智能技术的发展及其在年龄相关性黄斑变性中的应用
2021-12-02操文莉陈震邢怡桥
操文莉,陈震,邢怡桥
(武汉大学人民医院眼科中心,武汉 430060)
近年来,人工智能在医学领域的应用越来越广泛,许多医疗检查和操作技术已逐渐被人工智能技术所取代[1]。人工智能的出现给传统医疗行业来了革命性的改变。眼科是高度依赖影像学检查的一门学科,大部分眼科疾病基于影像分析进行诊断,人工智能可以与眼科很好的结合,通过人工智能技术处理眼科图像将大大提高临床眼科医师的工作效率。2018年4月12日,首个应用于临床一线的自主式人工设备IDx-DR被美国食品药品管理局批准[2],标志着人工智能在眼科领域的初步发展。目前,在青光眼、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变及年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)等疾病中已有很多关于人工智能辅助诊断的研究[3]。人工智能技术的发展在眼科疾病预测、检查、诊断、治疗和预后等方面极大地提高了诊疗水平[4]。随着人均寿命的延长,AMD在全球范围内成为一种日益普遍的疾病,是老年人视力丧失的主要原因之一。基于人工智能技术的辅助筛查系统将有助于进行大规模的AMD筛查,极大地提高疾病诊断效率,有利于缓解医疗资源短缺[5]。现主要围绕人工智能的发展历程及其在AMD中的应用现状进行综述。
1 人工智能的产生及发展历程
1956年,在达特茅斯会议上约翰麦卡锡首次提出了“人工智能”的概念[1]。人工智能是一个通用术语,是计算机科学的一个分支,也是一门基于计算机科学、心理学、生物学、神经科学、哲学和数学等学科的科学和技术,包括机器学习、专家系统、人工神经网络、图像识别等[6-7]。人工智能最初应用于游戏及自然语言领域,19世纪80年代,医学专家系统的兴起标志着人工智能在医学领域的开创性应用。专家系统于临床领域的应用卓有成效,但因为临床医疗案例的复杂性和广泛性,很难完成一套包含所有临床信息规则的编码。因此,在1990年专家系统方法被人工智能的另一个分支机器学习所取代[1]。
机器学习由亚瑟·塞缪尔于1959年首次提出,是人工智能的分支,通过机器编写程序并执行任务,而不需要手工编码。机器学习过程包括训练集和验证集两部分。通过大量的训练数据,即不同级别的图像作为训练集训练算法模型,另外一些数据用来验证已建立的算法,即验证集。该机器通过建立数据之间复杂关系的模型对疾病进行诊断和分类。机器学习主要包括监督学习和无监督学习,监督学习即机器学习通过带有标签训练数据集推断得出输出,通常用于分类[8]。而无监督学习不涉及对示例进行标记,需要研究者对学习数据进行分类。目前,机器学习在医学上的应用主要体现在监督学习方法上。
深度学习是机器学习的子集,是指具有许多层(通常是5层以上)的神经网络,负责从原始输入图像中提取特征的层次结构[9]。深度学习模型主要分为两种,包括大规模训练人工神经网络和卷积神经网络[10]。目前,卷积神经网络是医学成像中最适合的深层神经网络结构,是用于图像识别和分类的强大工具[11]。在深度学习中,首先通过“输入层”将数据输送到算法。在“隐藏层”,这些数据将被进一步处理。最后,相关信息通过“输出层”输出。深度学习可自动分割人体局部组织特征,从而识别患病组织[12]。当训练数据集很大时,深度学习方法显示出明显的效果,然而对于临床上的罕见病,由于数据集有限,其结果缺乏可解释性,常受到质疑。
2 人工智能在AMD中的应用
2.1AMD的筛查和预测 AMD是黄斑的获得性疾病,其特征在于光感受器-视网膜色素上皮复合物的迟发性神经变性而引起的进行性视觉损伤[13]。AMD是发达国家不可逆中心视力丧失的主要原因,影响10%的65岁以上人群和超过25%的75岁以上人群[14]。预计到2040年,全球患病人数将达到2.88亿[15]。AMD早期症状不明显,易被忽略,晚期容易形成新生血管造成视力不可逆性损害。因此,AMD早期筛查至关重要。
传统的AMD的筛查方式较单一,主要依据黄斑玻璃疣、脉络膜新生血管等关键特征,通过双目检眼镜、眼底照相和光学相干断层扫描视网膜成像进行检查。大规模的筛查需要消耗大量的人力和财力,很难做到定期随访。近年来,已经提出了由非专科医师通过视网膜眼底摄影进行检查代替专科医师直接检查的方法。目前的筛查模型主要是马尔可夫队列模型,包括机会检查、机会治疗、系统摄影和系统检查4种策略[16]。Lee等[5]开发了一个关于AMD的筛查系统,用于区分正常和AMD患者的光学相干断层扫描图像,其灵敏度为92.64%,特异度为93.69%。Venhuizen等[17]开发了一个基于AMD的筛查系统,通过对367个光学相干断层扫描图像进行分析,可将AMD的四个阶段和健康状况区分开来,灵敏度和特异度均达到90%以上。此外,还有远程设备进行的筛查[18-19],极大地提高了患者的便利,缓解了城乡医疗资源分布不均衡的问题,从而进一步提高患者就诊的依从性,有利于患者早发现、早治疗。
机器学习领域的监督学习方法主要应用于疾病预测。一些机器学习方法可提高预测模型的可解释性,如决策树方法[20]。另一些方法则可提高预测模型的预测性能,如基于深度学习的人工神经网络、支持向量机等[21]。Shin等[22]开发了AMD进展的风险预测模型,利用个人系统和环境因素预测AMD进展的风险,结果显示该预测模型具有较好的预测能力。Bogunovic'等[23]建立了基于光学相干断层扫描成像的传入玻璃膜疣回归数据驱动的预测模型,用来预测AMD进展,结果显示前2年的预测曲线下面积为0.75。该模型的主要特点是依据玻璃膜疣的变化,早期检测对于预防AMD进展具有重要意义。
在眼科诊疗中,及时的筛查和治疗对于防止疾病恶化至关重要,利用神经网络模型对疾病进行预测可避免传统预测模型的不足,提高疾病筛查和预测效率,尽早做出干预措施,使患者更大程度的受益。
2.2AMD检查 AMD的传统检查方式包括眼底血管造影、光学相干断层扫描、多焦视网膜电图、眼底自发荧光、视野和视功能等[24]。人工智能技术的发展正改变着传统的检查方式,智能手机和远程医疗也越来越多地应用于眼科,帮助筛查和检测眼部疾病[25]。目前,随着智能手机的普及,许多智能手机辅助的眼科检查方案已经建立,通过智能手机进行眼科检查。2013年,食品药品管理局批准了一款名为iExaminer的智能手机视网膜成像适配器,用于视网膜的检查[26]。此外,还有ophselfselfie[27]、D-Eye[28]、CellScope Retina[29]等系统加装在手机摄像头上进行捕获眼前段和眼后段图像。智能手机还可进行眼压的测量[30]。
这些智能设备虽然不能完全取代传统的眼科检查仪器,但便携、操作简单、低成本的特点受到广泛关注,为偏远地区的患者提供了便利,帮助患者及时做好病情的监测,同时也能减轻眼科医师的工作量,缓解国内医疗资源短缺的现状。
2.3眼底图像自动诊断与分类 眼科是一门以影像学诊断为主的学科,许多眼底疾病(如AMD)的诊断主要依靠眼底图像。人工智能的发展使得眼底疾病自动分析诊断成为可能。传统的筛查数据量大,主观性强,数据分析复杂,对于患者和眼科医师都是较大的负担,很难做到长期随访。眼底图像自动分析诊断系统可弥补传统方式的不足,实现AMD、糖尿病视网膜病变等眼部疾病准确而快速的筛查,并为疾病诊疗、预后评估等提供参考[31]。
利用基于深度学习的人工神经网络、决策树、支持向量机分类等计算机技术,可对眼部结构进行自动分割,实现各类眼部疾病的自动诊断。Mookiah等[32]开发了一种AMD自动检测系统,通过从眼底图像中提取的熵、高阶光谱双光谱特征、分数维和Gabor小波等特征,然后使用一系列统计方法选择特征,并使用一组分类器(如k近邻、概率神经网络、决策树和支持向量机)对特征进行分类,结果平均准确率大于90%。Kim等[33]提出了一种基于计算机图像处理技术的玻璃膜疣自动检测方法,通过中值滤波器和Renyi阈值算法自动分割眼底图像中的玻璃膜疣,与手动分割方法相比,其平均灵敏度为93.37%,明显优于手动检测方法。该方法的优势在于通过感兴趣区域将目标限制在黄斑区域,可以在短时间内进行更精确的检测,提高临床医师的诊断效能。Treder等[34]利用开源多层深度卷积神经网络在光谱域光学相干断层扫描中自动检测健康黄斑和渗出性AMD,准确度可达到100%。以上3种方法各有侧重点,在临床中应根据实际情况选择合适的眼底图像自动诊断系统。
此外,人工智能技术还可用于疾病分类。Grassmann等[35]提出了一种基于深度学习的AMD自动分类算法,该算法区分早期和晚期AMD的灵敏度为84.2%,正确分类了94.3%的健康眼底图像。Peng等[36]开发了一种名为DeepSeeNet的深度学习模型,通过与年龄有关的眼病研究简化严重程度量表对AMD患者进行自动分类,准确度为67.1%。前者主要适用于年龄>55岁的AMD患者,后者的适用范围较广,并且与临床分类系统结合使用,模拟人类分级过程,其结果具有可解释性。
AMD、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变等眼底疾病的诊断主要依靠眼底图像分析,人工智能技术辅助的眼底图像自动诊断系统极大地提高了临床医师的工作效率,降低了疾病的误诊率和漏诊率,使大规模筛查变得快速而高效,同时还可对疾病严重性进行评估,便于及时对疾病进行干预,以降低进展为晚期AMD的风险。
2.4AMD治疗 AMD目前的治疗方式包括对于干性AMD行补充抗氧化剂、光凝治疗等,对于湿性AMD行光凝、抗血管内皮生长因子治疗、光动力疗法和黄斑手术等[37]。抗血管内皮生长因子治疗对于湿性AMD取得了显著的疗效,是目前治疗湿性AMD的一线治疗方式[38]。但该疗法往往需要患者较高的依从性,频繁规律地进行眼内注射才能保持稳定的视力。因此,进行抗血管内皮生长因子治疗的时机、每次眼内注射的剂量需要有经验的临床医师根据患者实际情况进行评估,然而在临床过程中较难做出准确的评估。人工智能技术的应用很好地解决了这一问题。
人工智能技术在预测湿性AMD治疗指征和药物需求量方面已取得显著的效果。Prahs等[39]通过GoogLeNet初始深度卷积神经网络对183 402张视网膜光学相干断层扫描图像进行分析,用来预测湿性AMD中抗血管内皮生长因子治疗的指征,结果预测准确度达95.5%。Bogunovic'等[40]提出了基于随机森林的人工智能模型,对接受兰尼单抗治疗的317例湿性AMD患者的数据进行分析,预测抗血管内皮生长因子注射药物剂量,结果显示特异度为84%,表明在预测剂量方面,机器的准确性更高。人工智能技术可为临床医师提供决策支持,有利于医师对疾病进行更准确的评估和治疗。
此外,一些研究人员正在研发微创机器人辅助设备,这些设备可协助眼科手术[41-43]。Ullrich等[44]开发了一种用于微型机器人的无线电磁控制系统,由眼科医师将微型机器人注入眼内,用于靶向药物输送和玻璃体切割术,该项技术可减少抗血管内皮生长因子治疗的剂量,减少眼科手术的侵入性,增加了手术的有效性和安全性。眼睛的结构极其精细,手术机器人可克服人类的局限性,提高手术操作的稳定性和准确性,同时还可以减轻眼科医师在手术期间承受的身体负担。人工智能系统辅助治疗AMD的方式可根据实际情况为患者制订个性化治疗方案,防止治疗不足和过度治疗,减轻患者的经济负担,提高治疗效果。
2.5AMD预后评估 临床上,不同的患者对于接受抗血管内皮生长因子治疗的预后具有显著的异质性,很难进行预测。人工智能技术可用来预测AMD的治疗结果。Rohm等[45]通过5种不同的机器学习算法预测经3次抗血管内皮生长因子注射治疗的新生血管性AMD患者的视力,结果显示3个月的视力预测与真实情况相当,12个月的视力预测与真实情况具有一定差异,表明机器学习在短期内具有较好的视力预测价值。Schmidt-Erfurth等[46]引入了一种基于随机森林机器学习方法的预测模型,对频谱域-光学相干断层扫描图像的生物学标志物进行分析,结果显示其预测接受兰尼单抗治疗12个月的新生血管性AMD患者预后的误差在8.6个字母内。
人工智能技术可为患者提前做好预后评估,有利于临床医师根据患者实际情况及时调整治疗措施,制订个性化的治疗方案,也有利于医师为患者提供准确的疾病咨询。
3 问题与展望
尽管人工智能技术给医疗行业带来了巨大的便利,但仍存在一定的局限性:①人工智能技术用于训练和验证需要大量的数据集,目前多数学习方法的数据集较少,仍需要大量图像数据来提高准确度和灵敏度。②不同地区使用的设备不同也会影响结果的准确性,人工智能在图像的质量和技术的使用方面均需要更高的要求。③目前人工智能技术对于疾病的诊断缺乏解释能力,其结论是通过训练集学习所得,无法解释得出结论的过程,会在一定程度上影响临床医师的认可度。④机器不具备可变性,对于突发情况无法进行处理,机器只是辅助疾病诊治的工具,临床医师不能过度依赖机器。⑤人工智能对于一些罕见疾病无法做出准确的诊断,临床上很多患者常合并多种疾病,一般深度学习模型较难诊断出所有的类别,因此还需要建立更加完善的高精度的智能系统。
人工智能技术的迅速发展引起了眼科领域的巨大变革。除AMD外,人工智能技术在白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变等眼科疾病中的应用也越来越广泛。人工智能将临床医师的优势与深度学习的优势相结合,可减少疾病的漏诊和误诊并进行有效的治疗,不仅为患者提供了更好的医疗机会,也很大程度地提高了眼科医师的工作效率。人工智能在眼科学领域的应用目前仍存在不少问题,但相信随着计算机技术的进步以及科研人员的深入研究,人工智能技术将在眼科学研究领域及临床诊治上发挥更显著的作用。