影像组学在胰腺肿瘤中的研究进展

刘琢玉 唐玲玲 黄小华 刘念

胰腺肿瘤是胰腺局部组织细胞异常增生所形成的赘生物，包括胰腺导管腺癌（p ancreatic ductal adenocarcinoma,PDA C）、胰腺神经内分泌肿瘤（p ancreatic neuroendocrine tumor,PNET）和胰腺囊性肿瘤（p ancreatic cysticneoplasm,PC N）等。由于胰腺肿瘤的预后与其具体分型相关，临床上需要一种能够对其进行准确诊断、分级及预后评估的方法。随着大数据时代的到来和人工智能的发展，机器学习被应用到各个领域。基于机器学习的影像组学开辟了一个全新的医、理、工三学科相结合的研究方向，目前已广泛应用于肿瘤或非肿瘤疾病的研究[1-2]。本文围绕影像组学在胰腺癌（panc reatic cancer,P C）、PNET和PCN中的研究进展予以综述。

1 影像组学简介

影像组学是指高通量地从医学影像（CT、PET/CT、MRI和超声等影像）中挖掘定量特征，并根据这些特征建立模型用于临床决策支持系统中，以提高诊疗准确性的一门新兴学科[3]。近年来，影像组学被广泛应用于肿瘤的研究，其工作流程为：①影像的获取与重建，主要通过CT、MRI、PET/CT和超声等获得高质量、标准化的影像。②影像分割及兴趣区（ROI）勾画，包括手动、半自动、自动分割3种方式，目前的研究多采用手动分割，其优势在于准确性高，能够对不规则边界进行精确勾画等。③特征提取与量化，影像组学特征包括形态学特征、直方图特征、纹理特征和基于滤波和变换的其他特征[4]。④特征降维与筛选，过多的特征数将导致数据分析中的“维度灾难”和模型的过拟合，因此对特征进行降维与筛选必不可少[5]。⑤模型的建立，常用的机器学习模型有随机森林、支持向量机、人工神经网络、广义线性模型等[5]。评估模型潜在临床价值的最佳方法是使用前瞻性独立数据集进行验证。

2 影像组学在胰腺肿瘤中的应用

2.1 PC 胰腺位于腹膜后，其位置较隐蔽，而且PC早期症状缺乏特异性，故大多数病人初诊时已处于中晚期，错过了最佳治疗时间。此外，临床诊断胰腺肿瘤大多是基于影像解剖特征，但由于影像学表现具有不可避免的重叠性且影像解读易受放射科医生主观因素的影响，目前仍不能较准确地诊断胰腺肿瘤。因此，及早发现疾病对指导临床制定个性化的治疗方案具有重要意义。Chu等[6]采用基于随机森林分类器建立的CT纹理分析模型，用于PDAC与正常胰腺对照的二元分类，敏感度为100%，特异度为98.5%，全部60例PDAC病人均被正确分型，65个正常胰腺中1个被误诊为PDAC，认为可能是该病人体内的胆囊手术夹伪影所致。由此可见，影像组学适用于PC与正常胰腺组织的鉴别诊断。值得注意的是，该研究中病人肿瘤大小约4 cm，这对于影像科医生来说也较容易识别，但有关更小直径的PDAC影像组学的研究报道甚少，将来可以进一步尝试应用该方法检出更小直径PC和等密度PC。

影像组学除了用于PC与正常胰腺组织的鉴别诊断，还可用于与PNET、肿块型胰腺炎、自身免疫性胰腺炎等鉴别。PDAC与PNET是胰腺常见的2种实性病变，典型的PNET容易与PDAC鉴别，但不典型神经内分泌肿瘤由于动脉期强化不明显，难以与PDAC鉴别。考虑到两者在治疗手段、预后等方面存在差异，因此在临床决策前对两者进行准确区分具有重要意义[7]。一些研究者采用CT影像学特征与纹理特征来鉴别PDAC与PNET。Yu等[8]研究发现，乏血供PNET较PDAC更易出现钙化且肿瘤边缘清楚，动脉期和静脉期纹理特征模型对上述征象的显示明显优于影像学特征模型，这体现出纹理特征的应用前景。He等[9]将入组病例按入选时间顺序分为训练组与验证组，建立并验证一个用于鉴别PDAC与非功能性PNET的模型，结果显示联合影像组学与临床-放射学的综合模型的性能明显优于临床-放射学模型（受试者操作特征曲线下面积为0.884和0.775）。此外，该研究中临床-放射学模型的预测性能在验证组中显著降低，而影像组学模型在训练组和验证组中都获得良好的判别性能，进一步证明了影像组学在鉴别诊断方面具有可靠性，可更好地为临床治疗提供选择方案。Ren等[10]研究显示，在使用CT区分肿块型胰腺炎与PDAC时，基于影像学特征模型、动脉期纹理特征模型、静脉期纹理特征模型和综合模型的曲线下面积分别为0.84、0.96、0.93、0.98。在进行两者鉴别时，CT影像学特征虽可获得良好的特异度，但敏感度较低，而纹理分析可以获得较高的特异度和敏感度。可见纹理特征可有效提高增强CT对两者的鉴别能力。但是，由于临床上肿块型胰腺炎病例较少见，因此需要多中心的研究来验证CT纹理分析鉴别肿块型胰腺炎与PDAC的潜在价值。Zhang等[11]利用PET/CT纹理分析鉴别PDAC与自身免疫性胰腺炎，通过结合分类性能最佳的特征选择策略（支持向量机递归特征消除）和分类器（线性支持向量机）找出一个最优特征集并建立定量影像组学预测模型，发现所开发的影像组学模型的诊断性能明显优于临床医生和基于临床因素的预测模型，该研究还显示不同模态（即PET和CT）和不同维度（即2D和3D）的特征集在分类实验中都具有合理的潜力，且CT和3D特征的潜力分别略优于PET和2D特征。上述研究多使用CT影像进行分析，有关MRI、超声等方面的研究报道甚少，可能是由于胰腺特殊的解剖位置致使超声检查受限以及MRI检查时间长、费用高等原因，因此临床上多采用CT检查胰腺疾病。

PC的组织学分级是一个重要的独立预后因子，高级别PDAC比低级别PDAC具有更短的生存率和更高的死亡率。即使是接受手术的高级别PDAC病人，预后也未得到明显改善，反而会因为手术并发症的影响，导致生活质量明显下降[12]。已有研究证实了影像组学可用于脑膜瘤[13]和非小细胞肺癌[14]的准确分级。Chang等[15]同样应用影像组学预测PDAC的术前组织学分级，将301例PDAC病人分为训练集(151例)与测试集(150例)，并将来自其他2个医疗中心的100例病人用于外部验证，结果显示区分高级别与低级别PDAC的影像组学标签（均匀性、熵、逆方差、最大概率、信息测量相关性和强度）在训练组、测试组和验证组中均表现良好。进一步证明了影像组学可能成为一种新型术前预测组织学分级的无创性方法。除此之外，影像组学还可预测PC的预后。Kim等[16]探讨PC术前CT纹理特征对根治性切除术后病人预后预测的应用价值，分析灰度游程矩阵与病理特征的相关性，发现肿瘤的灰度不均匀性(grey-level non-uniformity,GLN)高于正常胰腺，且GLN135高的组无复发生存期较短，结果表明GLN是强有力的预后指标。有研究[17]表明更高的熵值是不良预后的独立危险因素。Hyun等[18]使用传统PET参数和纹理特征预测根治性PDAC的生存情况，发现一阶熵是生存预测最好的影像生物标志物，熵值越高，生存越差。但是，Sandrasegaran等[19]报道，在不能切除的PC病人中，正像素平均值＞31.625和峰度＞0.565的病人总体生存率明显下降，但没有发现熵值与生存相关。产生不同结果的原因可能是：①2篇报道中研究的病人群体不同（即可切除PC与不可切除PC），②影像的来源不同（即PET/CT与CT），③Hyun等采用传统PET参数与一阶和高阶纹理特征进行生存分析，而Kumar等的研究除了采用CT纹理参数外，还将动静脉侵犯、转移性疾病和肿瘤大小一同纳入分析中。由此可见，在纹理分析广泛用于临床之前，还需采用更多标准化的方法和严格的统计分析以验证结果的稳定性。此外，上述研究多采用纹理特征进行分析。据目前所知，纹理分析是影像组学中较为简单的分析方法，仅进行特征值的比较而没有建立更高级别的预测模型来获得实验结果。为了获得高质量、深层次的实验结论，应采用标准的影像组学方法对数据进行分析。

2.2 PNET PNET是一种罕见肿瘤，仅占胰腺恶性肿瘤的1%～2%，但随着影像检查技术的发展，检出率大幅提高[20]。世界卫生组织在WHO 2010分级系统中根据有丝分裂活性和Ki-67标记指数将PNET分为1级（G1）、2级（G2）和3级（G3）[21]。不同组织学分级通常表示不同的生物学侵袭性，并与预后显著相关。以往分级只能通过术后的组织病理学检查来获得，术前超声引导下的细针穿刺活检尽管突破了术后诊断的局限性，但仍具有不可避免的有创性且分级表现欠佳[22]。由于无创性获取肿瘤内部信息是影像组学的一大优势，故采用影像组学方法术前预测PNET的组织学分级是目前的研究热点。

Gu等[23]和Liang等[24]的研究均证实了影像组学联合其他临床因素的综合模型可作为术前预测1级和2/3级PNET的有力工具。Liang等[24]从增强CT动脉期影像中提取影像组学特征，发现影像组学特征与临床分期结合的综合模型表现最佳，研究还发现影像组学列线图可以反映肿瘤内潜在的生物学机制。Gu等[23]进一步将增强CT动脉期和静脉期影像中提取的影像组学特征构建影像组学标签，同样发现影像组学标签与组织学分级显著相关，结合临床危险因素和影像组学标签的列线图在鉴别G1和G2/3时表现出很强的区分能力。此外，该研究是首个评估PNET的组织学分级与影像组学特征关系的多中心研究。Bian等[25]研究也发现CT影像组学评分与PNET组织学分级显著相关，评分每增加一分，2级疾病的风险增加57%；同时，决策曲线分析表明CT影像组学评分具有临床实用价值，可能成为区分不同等级PNET的有价值的无创性工具。Zhao等[26]同样采用CT影像组学方法预测G1/2无功能性PNET，选出6个用于区分G1和G2肿瘤的最佳特征，并将其构建分级预测模型。预测模型在训练组和验证组的曲线下面积分别为0.968和0.876，敏感度和特异度分别为96.4%和83.9%，90.9%和88.9%，该研究进一步表明影像组学可以良好地预测G1/G2无功能性PNET的组织学分级，但由于G2、G3期的样本量相对较少，未对PNET的3级进行准确分类。因此，将来尚需要收集更大的样本量对PNET进行准确分类。

与大多数采用增强CT影像组学特征的分析不同，Bian等[27]使用非对比增强MR T1WI与T2WI影像组学特征建立了一个线性判别分析分类器实现对PNET等级的准确术前预测，该分类器在训练队列和验证队列具有良好效果且高于临床模型。Guo等[28]进一步研究发现，4个基于T2WI的纹理参数（逆差分矩、能量、相关性和差分熵）和5个基于DWI的纹理参数（相关性、对比度、逆差分矩、最大强度和熵)在不同等级PNET之间的差异有统计学意义，可以帮助预测PNET的分级。MRI以其高软组织分辨力、多参数成像和无电离辐射等优势已成为检查胰腺疾病的常规方法之一，MRI影像组学用于胰腺疾病的研究也在展开。总之，大多数研究已经证实了CT、MRI影像组学在PNET分级中的价值，但是目前关于影像组学在PNET早期诊断、预后预测等方面的报道甚少，将来可应用影像组学方法对PNET的多个方面进行研究。

2.3 PCN PCN属于胰腺罕见病变，但随着CT和MRI在临床上的广泛应用，其检出率逐年提高[29]。PCN包括浆液性囊性肿瘤（se rous cystic neoplasm,SC N）、黏液性囊性肿瘤（m ucinous cystic neoplasm,MC N）和导管内乳头状黏液性肿瘤（intra ductal papillary mucinous neoplasm,IPMN），其中MCN和IPMN具有较高的恶性潜能。因此，及时准确地区分PCN的组织学分型可以防止高危PCN进展为PC，也避免对低危病人进行过度治疗。

已有研究[30-33]表明影像组学实现了无创性区分PCN组织学分型的价值。Wei等[30]尝试提出一种术前计算机辅助诊断方案以鉴别SCN与其他胰腺囊性肿瘤，结果发现基于影像组学的诊断方案比临床医生的诊断具有更高的准确性和稳定性，可以提高术前诊断的准确性，并帮助临床医生做出准确有效的管理决策。Shen等[31]进一步使用支持向量机、随机森林和人工神经网络3种可靠的机器学习算法构建分类器模型以区分SCN、MCN和IPMN，3个分类器模型在区分3种亚型时均表现出较高的F1（综合评价分类器性能的指标）得分，其中随机森林模型在训练集和验证集中显示出最高的总体准确率，表明基于增强CT的影像组学分类器模型鉴别SCN、MCN和IPMN的可行性。在单独鉴别SCN与MCN时，Yang等[32]使用随机森林和最小绝对值收敛和选择算子进行分析，发现增强CT影像的纹理分析是鉴别SCN与MCN的可靠方法。Yang等[33]进一步研究发现，形态学特征和纹理特征结合的诊断性能优于单独的形态学特征和纹理特征，两者结合可以显著提高其诊断性能，但仍需要更大样本量的多中心研究来证实这些结果。此外，Yang等[32]研究还评价了不同层厚的CT影像纹理特征的一致性，发现2 mm和5 mm的CT影像纹理参数之间有较好的相关性，但一致性较差，而以往的研究常忽略这一点，将不同层厚的CT影像混合在一起进行分析。虽然上述研究表明不同层厚的CT增强影像在鉴别诊断中的价值差异不大，但该研究者仍不建议混用不同层厚的CT影像进行研究。

在PCN中，IPMN的侵袭性较强，且有较大的可能转化为浸润性癌。临床医生无法准确预估IPMN的恶性潜能，而影像组学的应用成功地解决了这一问题。Hanania等[34]分析了已确诊为高级别和低级别IPMN的360个CT影像组学特征，发现基于灰度共生矩阵的14个生物标志物能够有效地区分低级别与高级别病变，受试者操作特征曲线下面积为0.82，敏感度为85%，特异度为68%。该方法的准确性优于福冈标准（假阳性率为36%），提供了一种精确评估IPMN恶性潜能的方法。Permuth等[35]进一步将miRNA分类器与影像组学特征结合，发现综合模型预测效能更高，受试者操作特征曲线下面积为0.92，敏感度83%，特异度89%，与共识指南中的影像学特征相比，无创性影像基因组学方法可以更准确地预测IPMN的病理分级。综上，将影像组学与其他生物学标志物相结合可以提供更高的预测价值，并为IPMN的治疗、随访、预后等提供更为可靠的方式。

3 挑战与展望

影像组学作为一种新的研究方法，可从不同模态的影像中挖掘特征进行定量分析，有效提高临床诊断率。目前，影像组学已广泛用于PC的鉴别诊断和预后预测、PNET的分级诊断及PCN的鉴别诊断和恶性潜能评估，但在胰腺其他肿瘤的研究甚少，不能准确反映临床现象，将来还需要进行大量多中心、多种疾病的前瞻性研究以验证影像组学的临床可行性。其次，由于影像采集与特征提取过程缺乏既定的协议和指南，目前有关影像组学在胰腺肿瘤中的研究方法和结果不尽相同。因此，胰腺肿瘤影像组学技术在将来需要制定可重复性指标，使得不同的扫描设备和软件时均可获得一致性较好的结果。此外，胰腺肿瘤影像组学中的纹理参数属于统计学范畴，研究人员对其临床意义解释差异一定程度上阻碍了影像组学的临床推广。影像组学流程的复杂性也增加了研究人员的工作量，大多数研究依赖人工手动分割胰腺肿瘤，因而准确高效地分割ROI仍是一项极具挑战的任务。随着多中心和大样本胰腺肿瘤影像组学研究的深入与影像组学流程的标准化，这一新兴领域将对肿瘤精准医疗具有潜在的价值，必将推动医学各个领域的发展。