创伤性脑损伤合并肢体骨折后脑与骨间的信息交互

赵仁良 陆家琪 王伟 李晓林

车祸、高处坠落伤及其他高能量损伤常导致全身多发伤，包括中枢神经系统损伤、骨骼系统损伤及内脏脏器损伤等。临床上存在一种有趣的现象，即创伤性脑损伤对肢体骨折愈合有积极影响[1-2]，创伤性脑损伤合并肢体骨折患者较单纯肢体骨折患者骨折愈合速度快，表现为早期骨折部位骨痂形成增多，骨量增加，骨重塑加快，而肢体骨折对创伤性脑损伤有负向调节作用，甚至会加重创伤性脑损伤[3]，但骨折愈合加快和脑损伤加重发生机制目前尚不清楚[4-5]。近年来，众多学者对脑与骨间的信息交互进行深入研究，发现其存在双向依赖性[6-7]，即大脑可通过神经和体液调控骨代谢变化，而骨也可通过神经、体液对大脑功能及发育产生影响[5,8-9]。本文对创伤性脑损伤后脑与骨间信息交互的临床表现及机制进行综述，为探索中枢调控骨代谢通路及防治脑损伤加重提出新的思路与想法。

1 创伤性脑损伤对肢体骨折的影响

1.1 影响骨折愈合

临床上，创伤性脑损伤对肢体骨折愈合有积极影响，可促进骨折愈合。Sang等[10]研究发现，创伤性脑损伤合并胫骨骨折患者在损伤1～3周胫骨骨痂体积大于单纯骨折患者，且在较短时间内骨折部位达到临床愈合标准。Garbe等[5]研究发现，对于创伤性脑损伤合并骨折的患者，随着创伤性脑损伤程度加重，骨折延迟愈合发生率逐步降低，说明中枢神经系统可以调节骨代谢，且创伤性脑损伤发生放大了这一效应。此外，除合并大脑损伤外，合并脊髓损伤的骨折患者也存在相同表现。Jodoin等[11]研究发现，合并颈髓损伤的骨折患者骨折部位骨密度增加，但合并同侧坐骨神经损伤的骨折患者骨折部位骨痂形成减少，骨密度降低，这说明中枢神经系统和外周神经系统在骨代谢调节通路中扮演着不同角色。Mollahosseini等[3]对单纯创伤性脑损伤患者进行骨量检测，发现存在骨密度降低和骨折风险增高的特点，而创伤性脑损伤合并肢体骨折患者常具有骨愈合加快、骨量增多的特点，说明脑对骨代谢的作用受到外周骨折信号的影响。

同样的现象也存在于创伤性脑损伤合并股骨骨折小鼠模型中。Brady等[12]在创伤性脑损伤合并股骨骨折小鼠模型建模3周后发现，合并损伤小鼠骨折部位骨体积(BV)、组织体积(TV)、BV/TV增加明显，但5周后各骨质参数与单纯股骨骨折小鼠没有显著性差异。 Locher等[13]使用创伤性脑损伤合并股骨截骨外固定器固定的大鼠模型来评估创伤性脑损伤对骨愈合的影响，结果表明骨折后2～4周BV、平均极转动惯量及骨密度均增加，4周时骨质参数达到顶峰，4周后各个骨质参数再无显著性变化。

1.2 中枢神经系统调节骨代谢方式

目前研究认为，中枢神经系统通过体液传导途径和神经传导途径对骨代谢进行调节。

1.2.1 体液传导途径

Jodoin等[14]用创伤性脑损伤患者血清或脑脊液处理成骨细胞，发现成骨细胞增殖明显增加，这表明中枢释放的成骨因子在创伤性脑损伤发生后进入体循环发挥作用。Wright等[1]、Andelic等[2]对血清和脑脊液中影响骨代谢成分进行深入研究分析，发现与单纯创伤性脑损伤及单纯肢体骨折患者相比，创伤性脑损伤合并肢体骨折患者血清骨钙素(OCN)水平在几分钟内迅速上升；创伤性脑损伤合并肢体骨折患者局部骨痂和血清中存有高水平的瘦素和花生四烯酸，而瘦素可以通过促进骨桥蛋白(OPN)分泌和抑制破骨细胞活性来促进骨组织修复[15-18]，花生四烯酸也能通过刺激OCN分泌来促进成骨分化[19]。这些证据都表明创伤性脑损伤发生后血脑屏障破坏，导致中枢与外周循环之间的物质交流增强。此外，在创伤性脑损伤合并肢体骨折患者血清中也能检测到中枢神经系统中高表达的神经肽和神经营养因子，如神经元分泌的降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质(SP)、神经肽Y(NPY)、神经生长因子(NGF)等[1-2,19-20]。Xu等[21]在创伤性脑损伤合并肢体骨折骨痂中检测到高水平的CGRP，且骨痂大小与CGRP水平呈正相关，CGRP可通过结合间充质干细胞表面的CGRP受体，激活环磷酸腺苷(cAMP)，促进成骨相关转录因子SP7等表达，促进骨折愈合。NPY可通过结合间充质干细胞表面Y1受体促进成骨分化[19]；SP和NGF能促进间充质干细胞成骨相关基因表达，促进成骨分化。此外，血清中成骨因子使骨折部位M2型巨噬细胞表达增加，也促进了骨折愈合[22]。因此，神经肽及神经营养因子突破血脑屏障在外周骨折愈合过程中发挥着重要的作用。

1.2.2 神经传导途径

交感神经和副交感神经激活对骨代谢也产生影响。Jodoin等[11]研究发现，当创伤性脑损伤合并肢体骨折时，激活的副交感神经通过增加乙酰胆碱(ACH)分泌来促进骨愈合。交感神经激活可导致儿茶酚胺表达上升，激活β2肾上腺素能受体(ADRB2)，从而促进破骨细胞活性及骨重塑进行[23]。此外，李争争等[24]研究发现，创伤性脑损伤发生后大脑可以促进骨折部位感觉神经纤维分泌信号素3A(Sema3A)分泌，Sema3A能通过激活Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号转导通路刺激成骨细胞分化及抑制核因子-κ B受体活化因子配体(RANKL)诱导的破骨细胞分化，促进骨折部位骨质堆积[17-19]。

2 肢体骨折对创伤性脑损伤的影响

尽管创伤性脑损伤对骨再生有积极作用，但学者们认为合并肢体骨折会对脑损伤产生消极的调节作用，并可能进一步导致脑损伤恶化[3]，遭受创伤性脑损伤合并骨折患者神经功能障碍程度较高且具有较高的死亡率[25]。研究发现，创伤性脑损伤合并肢体骨折增加了神经变性疾病和脑中风的风险；与单纯骨折患者相比，创伤性脑损伤合并骨折患者可出现复杂的区域疼痛综合征，表现为骨折部位和脑损伤疼痛加剧，存在较高的抑郁、焦虑发生风险，可能出现永久性认知和昼夜节律异常及行为障碍[9]。

动物实验也证实肢体骨折会对脑损伤产生消极的调节作用。Chen等[26]研究发现，合并肢体骨折可加剧创伤性脑损伤及神经炎症反应，并进一步加剧小鼠脑水肿、运动障碍，延缓神经系统恢复。创伤性脑损伤合并肢体骨折小鼠脑功能损伤比单纯创伤性脑损伤更严重，且预后不良，表现为焦虑行为增加及学习和认知能力下降[27]。Song等[28]研究发现，与单纯创伤性脑损伤相比，创伤性脑损伤合并肢体骨折小鼠有更多的中性粒细胞聚集在脑损伤部位，但两者巨噬细胞水平没有显著性差异；对创伤性脑损伤合并肢体骨折小鼠脑组织进行切片染色发现，创伤性脑损伤合并肢体骨折小鼠海马区和大脑皮层躯体感觉区域损伤明显，有大量星型胶质细胞增殖。动物模型构建可以还原多发伤后脑和骨的病理变化情况，与大脑损伤部位脑皮质相比，海马区和感觉区域损伤加重，提示这两个区域可能是控制骨代谢最主要的中枢。

目前研究发现，脑与骨之间的代谢存在体液和神经的环路，创伤性脑损伤合并肢体骨折发生放大了骨与脑间信息的交互传递，创伤性脑损伤合并肢体骨折导致全身性炎症加剧，与非合并创伤性脑损伤的多发伤相比，骨折和创伤性脑损伤可共同增强神经炎症反应[3]。创伤性脑损伤合并肢体骨折患者血清中高水平的炎症因子白细胞介素(IL)-4、IL-6等可以促进中性粒细胞在脑损伤部位聚集，加剧神经炎性反应；骨折后血清中纤维蛋白原含量升高可以显著刺激中枢小胶质细胞反应，维持神经炎性反应[8]。小胶质细胞和星形胶质细胞在海马区和大脑皮质显著增殖阻碍了创伤性脑损伤后脑功能恢复。此外，Chen等[26]研究发现，感觉神经纤维可以通过骨源性前列腺素E2(PGE2)感受骨量并将信号传递至中枢系统，促进下丘脑腹内侧核环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化，抑制交感神经活性，从而调节骨代谢。

3 结语

创伤性脑损伤的发生常伴随着肢体骨折或实质性器官损伤，复合损伤导致的复杂体内环境限制着临床治疗措施的作用。因此，理解创伤性脑损伤后神经系统与骨骼系统之间的信息交互有利于指导骨折和脑损伤的治疗。创伤性脑损伤后脑不仅通过促进体液中神经肽表达加强骨与脑的交互[15-16,22,27]，而且通过外周神经网络调节骨代谢和传递骨损伤信号[23]。这些研究结果都说明外周神经系统与中枢神经系统在骨损伤愈合过程中存在不断的信息交互发生及信息交互增强[28]。创伤性脑损伤后脑与骨的信息交流增强，高水平的神经肽和炎症因子为骨折愈合提供了良好的愈合基础。此外，限制外周神经活性和降低高水平的炎症因子可能有助于保护脑组织。因此，对神经系统与骨之间信息交互进行深入研究，对于指导临床上复杂多发伤患者治疗和康复具有重要意义。