糖尿病患者行经皮冠状动脉介入治疗术中应用碘克沙醇安全性研究

顾若曦， 隋洪刚， 周铁楠， 张 磊， 关明子， 刘轩泽， 王亚松， 王效增, 王婷婷

北部战区总医院 1.心血管内科;2.医学信息数据室，辽宁 沈阳 110016

近年来，糖尿病(diabetes mellitus，DM)的发病率逐年增加[1]，我国经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者中DM所占比例明显增高[2]。有研究报道，与正常人群相比，DM患者PCI术后发生对比剂诱导的急性肾功能损伤(contrast-induced acute renal injury，CI-AKI)的风险增加40%[3]。另外，DM患者PCI术后发生主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)的风险也高于非DM患者[4]。本研究旨在探讨DM与非DM的中国患者应用碘克沙醇行择期PCI术后72 h及30 d临床效果的差异。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究是一项开放的、前瞻性、多中心、非干预性上市后研究。选取自2013年10月30日至2015年10月7日来自中国30个中心的3 042例择期行PCI的患者为研究对象。根据是否患DM将患者分为DM组(n=756)与非DM组(n=2 286)。纳入标准：(1)年龄≥18周岁的患者；(2)患冠心病同时接受碘克沙醇320 mgI/ml进行PCI的患者。排除标准：(1)对碘克沙醇有禁忌证的患者(如明显的甲状腺毒症、对含碘对比剂有严重超敏反应病史)；(2)遵照碘克沙醇说明书，不能停用二甲双胍的患者；(3)存在晚期、严重的或危及生命的疾病、任何医学和精神状况的患者，或参加本研究会危害患者的管理，或其他原因经研究者判断其不适合参加本研究的患者。本研究经医院医学伦理委员会审批。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料收集 对接受碘克沙醇320 mgI/ml进行PCI的患者，在术前24 h进行筛选访视。记录人口统计学数据(年龄、性别、身高、体质量)、既往史(包括DM、高血压、慢性肾病、充血性心力衰竭史)/手术史和既往用药情况(入院前30 d)。记录患者的心血管病史和手术的主要适应证情况。

1.2.2 PCI围术期情况 手术期始，于冠状动脉造影开始时进行碘克沙醇给药，并持续至PCI术后(5±1)min。每个研究中心均遵照其常规手术方案进行PCI手术。手术入路均由术者依据手术难度及患者动脉情况等因素决定，常规使用Seldinger穿刺法穿刺动脉，成功后送入造影导管行冠状动脉造影术，由2～3名具有经验的心血管介入医师分析造影结果并决定手术方案。记录手术入路、靶血管病变位置、靶血管数量、病变类型、支架数量与类型、手术前后心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级。患者按照医嘱接受碘克沙醇320 mgI/ml治疗。应用碘克沙醇的体积和流率由具体的手术方案确定。另外，记录碘克沙醇给药的日期、体积、注射方式及使用高压注射时的流速。

1.2.3 研究终点及相关定义 主要终点：PCI术后72 h内MACCE(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架内血栓、靶病变血运重建及卒中)和CI-AKI的发生情况。次要终点：PCI术后 30 d内MACCE的发生情况。

1.3 随访 所有患者均于PCI术后30 d予以随访，记录患者心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶病变血运重建、支架内血栓、卒中及CI-AKI等临床事件的发生情况。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者的男性比例、体质量指数(body mass index，BMI)、心率、收缩压、既往高血压病史比例、血脂异常比例、慢性肾病比例、缺血性脑卒中比例比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者的年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者冠状动脉造影及PCI情况比较 两组患者的手术入路方式、靶血管支数、单支血管病变比例、术前狭窄程度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组术后残余狭窄程度比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。DM组术前TIMI血流分级0级176例(19.66%，176/895)、1级148例(16.54%，148/895)、2级403例(45.03%，403/895)、3级475例(53.07%，475/895)；非DM组术前TIMI血流分级0级649(24.68%，649/2 630)、1级403例(15.32%，403/2 630)、2级293例(11.14%，293/2 630)、3级1 285例(48.86%，1 285/2 630)；两组术前TIMI血流分级比例比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者冠状动脉造影及PCI情况比较/例(百分率/%)

2.3 两组患者围术期水化及碘克沙醇使用情况比较 两组患者PCI手术时间、碘克沙醇体积、给药方式、自动注射流量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；DM组术前水化体积、术后水化比例、术后水化体积、手术前后均水化比例、水化总体积、碘克沙醇用药时间均多于非DM组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 围术期水化及碘克沙醇使用情况

2.4 两组患者终点事件比较

2.4.1 主要终点事件 PCI术后72 h，DM组与非DM组的MACCE、CI-AKI发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。DM组非致死性心肌梗死发生率高于非DM组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组心源性死亡发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组均未发生支架内血栓、靶病变血运重建、卒中。见表4。

表4 两组患者PCI术后72 h的MACCE、CI-AKI发生情况比较/例(百分率/%)

2.4.2 次要终点事件 PCI术后30 d，DM组与非DM组的MACCE发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，其中，非DM组1例患者同时发生支架内血栓及靶病变血运重建。DM组非致死性心肌梗死发生率高于非DM组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组心源性死亡、支架内血栓、靶病变血运重建发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者PCI术后30 d的MACCE发生情况比较/例(百分率/%)

3 讨论

碘克沙醇是一种近似于血浆渗透压的非离子型、六碘、水溶性的双聚体对比剂。由于其渗透压的特性，可以避免肾小管内液体渗透压超过周围肾髓质的渗透压，降低对肾小管细胞的急性损伤。另外，其能减少远端钠的排泄，且属于非离子型对比剂，具有肾毒性较小、肾耐受性较好的特点。冠状动脉造影期间，心电监护显示碘克沙醇引起的几个心电向量图变量的变化明显小于低渗型对比剂。碘克沙醇动脉注射后的血流动力学状况比低渗型对比剂更稳定[5-6]。基于上述优点，碘克沙醇广泛应用于经皮冠状动脉造影及PCI。

近年来，我国DM的发病率逐年上升，DM患者更容易合并冠心病，主要是由于DM患者往往伴有高血压或高脂蛋白血症，容易导致自身血管病变。DM比非DM患者动脉粥样硬化发生得更早、更严重，是心血管疾病发生的独立危险因素。有研究报道，DM与非DM患者相比，住院率更高、短期和长期预后更差[7]。Koskinas等[8]认为，DM患者PCI的住院病死率更高。一项包括245例连续接受冠状动脉造影或/和PCI患者的研究显示，90例无DM患者中有2例(2.2%)出现CI-AKI，155例DM患者中有57例(36.8%)出现CI-AKI[9]。DM患者更容易发生肾功能不全及CI-AKI。一项在856例进行经皮冠状动脉血管成形术的高危患者中比较碘克沙醇与低渗型对比剂的研究发现，碘克沙醇组住院期间的主要不良心脏事件的发生率较低渗型对比剂组降低45%[10]。上述研究证实了碘克沙醇在心脏介入手术中的安全性，为碘克沙醇日后广泛应用于冠状动脉造影及PCI中奠定基础，但其在糖尿病患者行PCI中的表现如何尚未明确。

Zhang等[11]入选2项前瞻性横断面研究和11项随机对照试验进行荟萃分析，结果发现，碘克沙醇与低渗型对比剂的住院和PCI术后30 d的MACEE发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且该研究中部分患者合并DM，就这部分患者而言，碘克沙醇并未增加其MACCE的发生率。本研究PCI术后72 h和30 d内的MACCE发生率与Zhang等[11]研究结果近似。本研究结果显示，DM组PCI术后72 h及PCI术后30 d内的心肌梗死发生率均高于非DM组，差异均有统计学意义(P<0.05)，可能原因如下：DM组病变情况较非DM组严重，常为弥漫、多支病变、钙化等[12]；使用对比剂剂量增加，增加了对比剂损伤内皮的概率，导致本不稳定的斑块破裂，同时促进血小板聚集，发生心肌梗死。但本研究并未排除DM对冠状动脉血管的影响，因此，不能证实碘克沙醇使用后增加了DM患者PCI术后短期内发生心肌梗死的风险。本研究结果显示，DM组30 d内MACCE的发生率高于非DM组，差异有统计学意义(P<0.05)。DM是冠状动脉支架术后MACCE的独立危险因素[12]。DM患者机体处于一种较高的炎症反应状态，同时，高血糖也增加了机体对炎症反应的敏感性，促进血小板激活及内皮损伤，增加发生MACCE的风险。综上，碘克沙醇并未增加DM患者PCI术后的MACCE风险，提示碘克沙醇在DM患者PCI围术期及术后30 d内安全、有效。笔者分析碘克沙醇应用于DM患者中具有良好心脏安全性的原因如下：(1)多数DM患者冠状动脉血管存在粥样斑块，碘克沙醇对DM患者血管内皮损伤小，降低了纤维帽破裂的可能；同时，碘克沙醇抑制血小板聚集，降低了冠状动脉血栓事件的发生率。(2)碘克沙醇是等渗类对比剂，其渗透压与DM患者血浆渗透压相似，对血流动力学及冠状动脉系统稳态破坏可能性低。(3)碘克沙醇是非离子型对比剂，对心肌细胞静息电位及动作电位影响小。

Zhao等[13]纳入15项随机对照研究的荟萃分析发现，当CI-AKI定义为血清肌酐值至少升高44 μmol/L时，碘克沙醇发生CI-AKI的比例低于低渗型对比剂。Aspelin等[14]早期研究发现，碘克沙醇在慢性肾病、DM患者的肾功能上更具安全性。DM患者CI-AKI的发生主要有以下原因：(1)DM患者肾本身存在微血管病变，对比剂通过激活氧自由基、炎症因子损伤肾小管内皮细胞[15]。(2)对比剂能够使肾小管形成空泡，并诱导肾小管细胞中线粒体凋亡。(3)对比剂使尿酸盐重吸收增加、相关蛋白分泌，尿酸盐沉积和蛋白质沉淀，阻塞肾小管，延长在肾中时间，加重肾损伤。为减少肾负担，给予适量的水化治疗非常必要[16]。本研究中，DM组与非DM组的CI-AKI发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。虽然，DM组患者血管病变较重，对比剂用量增加，但本研究术前、术后均给予较非DM组更多剂量的水化治疗，降低了术后CI-AKI的发生率。碘克沙醇对于DM患者肾损伤较小有以下原因：(1)碘克沙醇是等渗型对比剂，利尿作用不明显，不会令原本因DM损伤的肾出现缺血反应。(2)碘克沙醇是非离子型对比剂，不会增加DM患者肾内血液黏度，不会增加血小板及红细胞在血管中的滞留，因此，更不会造成组织细胞缺氧。(3)碘克沙醇未增加腺苷及内皮素的释放，因此，未增加组织缺血造成的细胞损伤[17]。(4)碘克沙醇对肾的直接毒性较其他剂型对比剂小。碘克沙醇严格按照规定使用，在DM患者中能表现出较好的肾安全性。

综上所述，碘克沙醇用于DM患者中并未明显增加围术期及短期随访期间临床不良事件的发生率。碘克沙醇应用于DM患者行PCI时，在围术期及30 d随访期内具有安全性。另外，本研究也存在局限性：本研究是观察性研究，未进行随机化及盲法。