系统性红斑狼疮患者早发动脉粥样硬化机制的研究进展▲

莫海露 莫汉有

(桂林医学院附属医院风湿免疫科,广西桂林市 541001,电子邮箱:1041384910@qq.com)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,患者通常出现自身抗体谱、细胞因子的改变。SLE的全球发病率为(30～50)/10万人[1-2],可导致多系统受累,并产生一些远期并发症,如动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)等。有研究显示,有12%的SLE患者合并AS,而且具有早发趋势[3]。AS由内皮功能障碍引起,可导致动脉壁斑块累积,并受氧化应激和炎症调节的影响,最终导致斑块破裂和血栓形成,表现为致命心肌梗死或中风[4]。SLE患者AS患病率的增加被认为是由传统的危险因素和炎症负担及免疫失调共同作用的结果[5]。本文就SLE患者早发AS的机制做一综述。

1 SLE患者与早发AS的关系

1974年,Tsakraklides等[6]提出：年轻人的冠状动脉粥样硬化可能与SLE有关。流行病学研究结果显示,SLE患者的死亡率呈双峰分布,早期高峰为感染和肾脏疾病和(或)神经精神狼疮引起的并发症,晚期高峰主要与AS性心血管事件有关[7]。目前,大量的研究证实SLE与AS的患病率升高有关,而且以年轻患者最为显著[3,8-9]。一项Meta分析结果显示,SLE患者颈动脉斑块患病率是健康对照组的2.45倍[10]。一项对9 547例SLE患者的大型跨国研究显示,1 255例死亡患者中有313例死于心血管疾病,而患有SLE的35～44岁女性的冠心病患病风险增加50倍,但在其他年龄段冠心病患病风险相对较小,且SLE患者AS斑块的患病率也比健康对照组升高[11]。由此可见,SLE可使AS的患病率升高,相关机制及治疗亟须深入研究。

2 SLE患者发生AS的机制

2.1 基础疾病因素、炎症因素及其他 SLE患者的心血管疾病风险增加,常见的危险因素包括老年、高血压、糖尿病、吸烟、糖皮质激素的长时间使用[12]、狼疮相关因素(如疾病活动、系统损害)[13]。Kostopoulou等[12]研究发现,内皮损伤和促动脉粥样硬化性血脂异常在SLE并发AS中起着关键作用。SLE患者可能通过自身抗体直接与内皮细胞的结合或循环免疫复合物的沉积来影响内皮细胞的完整性和修复机制,由此产生的内皮损伤可促进AS的发生[14]。还有研究表明,Ⅰ型干扰素、肿瘤坏死因子α、白细胞介素(interleukin,IL)-6和IL-17等炎性细胞因子、抗内皮和抗磷脂抗体在SLE患者中直接或间接导致内皮损伤可促进AS进程[3]。同时,随着内皮通透性和氧化应激的改变,LDL颗粒在血管内膜中积累和氧化,可促进AS的发生[5],而HDL可通过促进胆固醇外流、抑制血管炎症和清除氧化物来发挥抗AS的作用。但SLE患者的全身炎症、氧化应激和自身免疫可引起HDL的粒径分布、蛋白质组学和脂质体特征发生变化,导致促炎、功能失调的HDL形成，这些SLE改变的HDL抗AS功能受损，使胆固醇外流减少,抗氧化能力受损,抗炎作用减弱[15-16]。此外,抗HDL或抗载脂蛋白A-I的抗体可损害正常HDL的抗氧化活性,促进LDL氧化，从而诱发AS[17]。氧化的LDL还可与抗β2-糖蛋白Ⅰ自身抗体(这种抗体在SLE患者中占一定比例)形成复合物,并诱导抗体介导的邻近巨噬细胞吞噬作用,从而加速AS过程[12]。近年来还有研究发现,焦虑的性格特征与SLE患者亚临床AS的发生有关[18],这提示精神神经免疫学相互作用或为SLE相关AS发病机制的研究方向之一。

2.2 免疫因素

2.2.1 B细胞：B细胞亚群和不同的抗体对AS的发生发展有不同的作用,而B细胞的过度激活在SLE的发病中也有重要作用[5]。多项研究表明,B1细胞可通过产生IgM抗体,清除凋亡细胞和氧化LDL,减少AS病变中坏死核的产生,从而发挥抑制AS形成的作用,B2细胞可产生高亲和力的致病IgG抗体和促炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子α),从而促进以大坏死核为特征的易破裂、易损AS斑块的产生[19-20]。此外,还有研究表明,B细胞的耗竭可能会对AS起保护作用,这与T细胞来源细胞因子的转移有关,特别是干扰素γ水平的降低和IL-17水平的增加,使IL-17/干扰素γ比值升高,从而发挥了抑制AS形成的作用[5]。

Bregs属于B细胞亚群,主要通过分泌IL-10、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β和IL-35参与各种免疫病理过程。研究发现,Bregs能有效地下调T细胞介导的炎症反应及其抗炎作用,提示Bregs亚群很可能具有AS保护作用[21-22]。但仍需要更多的研究来阐述B细胞群体对AS发生发展的影响。

基因组数据表明,B淋巴细胞刺激因子(B cell-activating factor,BAFF)受体通路是B淋巴细胞(B2细胞)经典的激活途径,是AS关键的驱动因素[23]。多项动物模型研究表明,用抗BAFF受体的单克隆抗体治疗可改善AS小鼠的症状,这提示靶向干预BAFF受体信号通路可能是治疗AS的方法之一[20,23]。临床研究显示,SLE患者血清BAFF水平增加,且与疾病活动有关[16],在SLE患者中,高BAFF 组患者斑块形成率和动脉壁增厚率均高于低BAFF组[7]。近年来,抗BAFF免疫疗法被批准用于治疗自身免疫性SLE,有望减少SLE相关的心血管疾病的发生风险[23]。

2.2.2 T细胞：研究表明,T淋巴细胞在大血管损伤中起关键作用,而自身反应性T细胞是SLE发病机制级联反应的关键因素[24]。活化单核细胞来源的巨噬细胞和树突状细胞在受损血管内膜中的积累可触发AS的早期病变,并促使T细胞亚群分化,Th1或Th17细胞的过度反应可能会产生促AS效应,而这种效应不能被调节性T细胞(Treg细胞)适当控制[25]。就T细胞亚群而言,Th1细胞产生的干扰素γ、肿瘤坏死因子等促炎症介质在AS的形成过程中有重要作用[26],而Th17细胞/Treg反应失衡与SLE相关的AS有关[3]。

近年来,Treg细胞作为一种具有抗炎特性的特异性T细胞,在控制炎症和自身免疫中起着重要的作用,包括慢性血管炎症引起的AS。在AS的炎症反应过程中,Treg细胞可能具有防止促炎细胞积累和促炎细胞因子分泌的作用；动物模型研究发现,Treg细胞的增加与AS的减少有关[27]。而既往的临床研究也发现[3],SLE合并AS组患者Treg细胞表达水平明显低于健康对照组人群和SLE组,提示Treg细胞具有抗AS的作用。Treg细胞分化为TGF-β1后，可以控制自身反应性T细胞的活化和增殖,并且在不同的免疫抑制功能中起重要作用,主要的机制可能为,Treg细胞数量减少导致TGF-β1分泌减少,引起细胞免疫抑制功能下降,从而导致其抗AS的作用减弱[28]。

SLE患者自然杀伤T细胞(natural killer T cell,NKT)数量减少,功能受损,提示NKT在自身免疫中起保护作用[11]。研究发现,在AS的早期阶段，NKT细胞可能通过增加IL-10的产生来发挥保护作用,而在AS的不同阶段NKT可能有独特的表型,这可能是血脂异常所致,在患有心血管事件的SLE患者中,NKT失去了这种保护性细胞的表型[11],因此SLE患者的血脂管理至关重要。

3 基因组学

循环微小RNA在SLE患者中表达失调,而AS的发生与微小RNA失调有关[2]。MTHR677TT基因多态性已被证明是SLE相关亚临床AS发生的独立预测因子[29]。此外,RS12583006 BAFF基因变异体AA基因型的存在也增加了狼疮相关亚临床AS的易感性[7]。TNFSF4和TRAF2 mRNA表达水平的变化可能与SLE患者发生AS密切相关[30]。这提示遗传可增加SLE患者发生AS的风险。

4 小 结

综上所述,SLE患者应该定期接受AS危险因素的监测并计算10年AS风险,根据患者的实际情况，酌情采取一般性(改变生活方式/戒烟、降压和他汀类治疗)和SLE特异性(控制疾病活动、降低糖皮质激素、必要时使用小剂量阿司匹林、羟氯喹)的预防措施[12],并保持积极乐观的心态。B细胞、T细胞或细胞因子(特别是干扰素)相关新生物制剂的研发为难治性SLE患者提供了新的治疗方向[11]。基因组学研究的深入,也为SLE早发AS的精准治疗提供新的思路。