Sestrin2在心血管疾病中的作用

孙玉阳 赵晓辉

佳木斯大学附属第一医院，黑龙江省佳木斯市 154002

心血管疾病一直是损害人类健康的重要原因之一，具有较高的发病率和死亡率。根据《中国心血管报告(2018)》显示，我国心血管疾病患病率仍处于上升水平，推算目前全国患病人数约有2.9亿。研究表明，Sestrin2(Sesn2)参与了心血管疾病的各种生理病理发生发展过程,例如动脉粥样硬化、心房纤颤、缺血性心脏病、心肌纤维化和高血压等。Sesn2的抗氧化和抗衰老作用一直是许多近期研究的重点。近些年来,心血管疾病中Sesn2的关键作用逐渐被重视,很多学者就Sesn2于心血管疾病的作用开展学术研究。现本文将对Sesn2在不同心血管疾病中的表达，调控和功能做出总结进行综述。

1 Sesn2生物学功能

Sesn2是Sestrin家族的成员，主要在哺乳动物中表达。Sesn2可以由多种免疫细胞和非免疫细胞分泌，例如巨噬细胞，T淋巴细胞，上皮细胞和心脏成纤维细胞，尤其是巨噬细胞。 多种环境应激源均可促进Sesn2分泌，包括氧化应激、DNA 损伤和缺氧。其中氧化应激具有最重要的作用。Sesn2主要通过依赖于AMP依赖性蛋白激酶(AMPK)和雷帕霉素复合物 1(mTORC1)的哺乳动物靶标的机制，通过抑制氧化应激和促炎信号转导，作为应激诱导的代谢调节剂发挥作用[1]。

在较早的研究中，多巴胺 D2受体缺乏症诱发的小鼠高血压模型中，通过siRNA抑制Sesn2可使血压升高[2]。另一项研究中，在小鼠缺血再灌注模型中，Sesn2的缺失显著降低了肝激酶B1(LKB1，一种主要的 AMPK 上游激酶)的激活，并增加了心肌梗死面积[3]。照射4周后，Sesn2基因敲除加重了心脏纤维化[4]。 在人心脏样本中，在房颤患者的左心房中观察到Sesn2表达，并在体外降低了胶原蛋白的表达[5]。此外，在人和大鼠慢性心力衰竭模型的血清中观察到Sesn2水平显著升高[6-7]。

2 Sestrin2与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性炎性疾病，过度的活性氧(ROS)引起的氧化应激被认为是动脉粥样硬化的发病机理。据报道，Sesn2的表达是由血管紧张素Ⅱ在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中诱导的，而Sesn2的敲低促进了血管紧张素Ⅱ诱导的细胞凋亡和氧化应激[8]。氧化低密度脂蛋白(LDL)还显示Sesn2在巨噬细胞中表达上调，而Sesn2的上调减少了氧化LDL诱导的细胞凋亡和氧化应激[9]。此外，Sesn2减少了巨噬细胞中脂多糖诱导的促炎性细胞因子释放，细胞死亡和ROS的产生[10]。这些证据表明Sesn2具有抗氧化和抗炎特性。H.J.Hwang等[11]研究表明，Sesn2的抑制通过增加AMPK依赖性机制，通过增加内皮中的促炎反应和内质网(ER)应激而加剧动脉粥样硬化过程，这表明Sesn2可能被用作动脉粥样硬化的一种新型治疗靶标。

3 Sesn2与高血压

原发性高血压是发展心血管疾病的主要危险因素。肾脏具有强大的肾内多巴胺能系统，并且越来越多的证据表明，肾内多巴胺信号传导的改变可能是某些人群原发性高血压的基础。肾脏对氧磷酶2(PON2)参与了肾脏NADPH氧化酶活性和 ROS的抑制。肾脏PON2受多巴胺D2受体(D2R)的正调控，并可能部分介导肾脏D2R对NADPH氧化酶活性和ROS产生的抑制作用[12]。Yu Yang等提出D2R诱导的PON2和Sesn2活化的假想模型，该模型负调节肾氧化应激[2]。并且他们的研究表明，D2R通过PON2增强Sesn2的表达，并催化过氧化过氧化物——伊曲霉毒素的减少，进而降低肾脏的氧化应激。内源性肾脏Sesn2表达可防止氧化应激，并参与维持正常血压。该项研究确定了D2R降低肾脏ROS引起的高血压的机制，为了解人类原发性高血压的发病机理提供了思路。肾脏Sesn2的调节功能可作为高血压的治疗方法。

4 Sesn2与心肌纤维化

放射诱发的心脏病(RIHD)是放射治疗的一种未被充分诊断但可能致命的副作用。RIHD的表现可能包括急性/慢性心包炎、动脉粥样硬化加速、传导异常、瓣膜改变，尤其是心包和心肌纤维化。辐射损伤的机制是一个复杂的多因素问题，且心脏效应发生的机制尚不完全清楚。Zeng等人[4]，据报道，调查了Sesn2基因敲除对小鼠辐照心肌的影响及其相关机制，与假照射相比，在22或15Gy照射后，wt(野生型)小鼠在照射后1周和4个月时左室射血分数(EF)受损。与wt小鼠相比，Sesn2敲除小鼠在照射后1周和4个月时的LVEF降低量显著。且在被照射的wt小鼠以及Sesn2敲除小鼠中观察到左室舒张末期压力和心肌纤维化显著增加,以及毛细血管密度的显著降低。说明Sesn2参与辐射后心肌病(如心肌纤维化)的调节。Sesn2的阻断介导了辐射诱发的心肌病所观察到的收缩储备的降低，这一发现表明Sesn2的过表达可能在急性限制心肌损伤中有用，并有可能预防心力衰竭的晚期发作。Sesn2对于预测慢性心力衰竭(CHF)患者的主要不良心脏事件具有重要价值[13]。此外，抑制Sesn2可通过抑制 AMPK 磷酸化来加重LPS诱导的氧化、凋亡和纤维化反应，这表明Sesn2是预防心肌病相关分子事件发展的新型潜在治疗靶标[14]。

5 Sesn2与心房纤颤

心房纤颤(AF)是老年人中最常见的持续性心律不齐，它被认为是一种进行性疾病，其患病率随着年龄的增长而增加，并且通常从阵发性发展为永久性。Z Dong等为调查 Sesns在房颤中的作用，收集临床数据，并从接受瓣膜修复的患者中获取少量的心室和心房样本[5]。发现永久性心房颤动(PmAF)患者的Sesn1、Sesn2和Sesn3的表达明显高于窦性心律(SR)患者，而左心房的表达进一步高于右室。超氧阴离子和丙二醛含量升高，与 Sesn1/2/3 蛋白表达呈正相关。 在培养的 HL-1 细胞中，Sesns 1/2/3的过表达显著降低了ROS的产生和Ca2+超载，并提高了细胞存活率。相反，Sesn1/2/3的敲低导致ROS和Ca2+超负荷显著增加。此外，Sesn1/2的过表达显著降低了成纤维细胞的增殖，并降低了血管紧张素Ⅱ刺激的心脏成纤维细胞中胶原蛋白和纤连蛋白1的蛋白表达。研究首次证明 Sesns的表达在AF中显著上调，因此可以保护心脏免受氧化损伤和心房纤维化。AF也是一种与年龄有关的疾病，因此可以通过 Sesns预防。Z Dong等的结果提供了证据，证明了Sesns在房颤中被诱导并提供保护作用，并且可能在房颤的临床治疗中作为可能的治疗靶点[5]。

6 Sesn2与主动脉夹层

主动脉夹层(AD)是一种罕见但极高风险的临床综合征。 AD可引起多种严重的临床并发症，如果不进行治疗，会在短时间内导致死亡。体内和体外研究表明，Sesn2水平在多种疾病中均升高。Ting Xiao等研究发现，AD患者的主动脉和血浆中的Sesn2水平均升高[15]。并且使用双重免疫荧光染色证明了Sesn2主要由巨噬细胞分泌，少量由淋巴细胞分泌而平滑肌细胞(SMC)不分泌。此外，体外研究了Sesn2对血管紧张素(Ang)Ⅱ诱导的平滑肌细胞凋亡的影响。在巨噬细胞和SMC的共培养中，Sesn2在巨噬细胞中的过表达显著减少了AngⅡ诱导的SMC凋亡，这种作用可以通过 Nrf2沉默来逆转。Hu HJ等报道说，Sesn2的上调在体外降低了氧化的低密度脂蛋白诱导的活性氧(ROS)的分泌并减轻了巨噬细胞的凋亡[9]。此外，Yi L等发现Ang Ⅱ诱导的ROS分泌和内皮毒性可通过Sesn2上调来逆转[8]。因此，Sesn2可能减轻AngⅡ诱导的SMC凋亡，并通过Nrf2途径参与 AD。Sesn2可能是治疗和预防AD的新靶标[15]。

7 Sesn2与缺血性心脏病

心脏缺氧时会发生心肌缺血。心肌缺血和再灌注引起ROS 的爆发，导致心律不齐和心力衰竭。此外，自噬在心脏缺血—再灌注损伤中受损，并且自噬体清除率的恢复减轻了复氧诱导的心肌细胞死亡[16]。Sesn2还促进缺血性心脏中LKB1介导的 AMPK 激活[3]。通过激活自噬，Sesn2可以赋予心脏抗缺血保护作用。由于自噬在针对缺血的缺血预处理中具有关键作用[17]，因此Sesn2可能通过该途径赋予心脏保护作用。因此，Sesn2是一种新型的治疗靶标，可减轻ROS的积累并增强自噬，以应对心脏缺血。最近的研究发现，Sesn2的表达会随着年龄的增长而降低，从而导致缺血性AMPK激活减少，下游葡萄糖摄取和氧化速率显著受损。在老年心脏缺血期间，Sesn2和 AMPK上游LKB1之间的结合亲和力也受到损害。研究发现Sesn2通过调节底物代谢来预防与年龄有关的局部缺血和再灌注损伤。这些发现进一步证实，Sesn2是潜在的靶标，可以预防与年龄相关的局部缺血性心脏病[18-19]。

8 其他

阿霉素(DOX)是一种高效的蒽环类抗生素，主要用于治疗各种肿瘤，包括癌、肉瘤和血液系统癌症。在临床上，众所周知阿霉素会产生剂量依赖性的急性和慢性心脏毒性，导致左心功能不全、扩张型心肌病和充血性心力衰竭。由于其强烈的心脏毒性，其使用受到限制。在这里，Li R等研究[20]显示了Sesn 1和Sesn 2是保护心肌细胞免受阿霉素损害的关键保护剂。 通过增强AMPK和自噬活性并抑制哺乳动物对雷帕霉素复合物1的靶标和氧化应激，sestrins抵消了阿霉素对心肌细胞的有害作用。相应的，Sesn 1和Sesn 2的丧失会导致这些途径的显著失调，从而导致明显的心脏细胞死亡和心脏功能恶化。尽管尚不确定DOX引起心脏损伤的完整机制，但对于Sestrins如何协调这些多种途径的进一步研究可能为发现针对DOX引起的心脏病的更有效疗法提供启示。

近些年提供了越来越多的数据，即Sesn2蛋白充当抗氧化剂，负责减少ROS的积累并通过激活 AMPK抑制mTORC1信号传导，并且可通过Keap1/Nrf2信号激活刺激抗氧化防御。基于这些功能，Sesn2 被认为可以减轻各种与年龄有关的代谢紊乱如心脏功能障碍等。其中ROS和TORC1的调节是两个密切相关的过程，可增强衰老和癌症等年龄相关疾病。Sesn2是治疗人类患者心血管疾病的有希望的靶标，有必要进行更多的体内和临床研究以阐明Sesn2功能的特定潜在机制，并为将来的实验研究提供新证据。