肥胖患儿急性阑尾炎术后切口感染的治疗方案优化*
2021-12-01王佳汪震余世荣于慧斌余绪明
王佳,汪震,余世荣,于慧斌,余绪明
[1.湖北省十堰市人民医院(湖北医药学院附属人民医院)药学部,十堰 442000;2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉 430030]
急性阑尾炎系退化的阑尾发生的炎症,是全球范围内引起急腹症最常见的原因之一,《2017 WSES指南:腹腔内感染的管理》指出,在腹腔感染的病因中,因阑尾炎引起腹腔感染比例最高[1-2]。目前手术为急性阑尾炎的主要治疗方法,但腹腔镜阑尾切除术后切口感染比例达6.2%[3]。此外,《中国儿童肥胖报告》肥胖在全球儿童和青少年中流行,2014年中国>7岁学龄儿童肥胖检出率达7.3%,2020年检出率预计达22.3%[4]。而国内外研究均证实,肥胖患者较营养正常患者腹部手术后的切口感染率明显升高[5-7]。因此,肥胖患儿急性阑尾炎术后切口感染的预防和治疗成为外科医生和临床药师日益关注的问题。笔者回顾1例肥胖患儿急性阑尾炎术后切口感染的治疗过程,介绍临床药师参与治疗的方法及效果。
1 病历资料
患儿,男,13岁,身高161 cm,体质量70 kg,体质量指数(BMI)27.00 kg·(m2)-1。
患儿于1 d前无明显诱因出现右下腹疼痛,为持续隐痛,阵发加剧,不向其他部位放射,伴恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,无腹泻、发热等不适;起病后未行特殊诊治,门诊查血常规:白细胞计数19.15×109·L-1,中性粒细胞计数16.95×109·L-1;C反应蛋白 11.10 mg·L-1;阑尾彩超提示右下腹指状低回声(肿大阑尾可能)。以“急性阑尾炎”收入院。否认慢性病史、传染病史、手术及外伤史;否认食物药物过敏史。
入院体检:体温36.5 ℃,脉搏84次·min-1,呼吸率21次·min-1,血压 112/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神志清楚,步入病房,急性痛苦面容;双肺呼吸音清晰,无干湿啰音;腹饱满,未见肠形及蠕动波;未触及包块,肝脾肋下未及,右下腹腹肌稍紧张,麦氏点压痛明显,伴反跳痛,结肠充气试验阳性,双侧输尿管点无压痛;移动性浊音(-),肠鸣音3次·min-1;双肾区无叩击痛。生理反射存在,病理征未引出。入院诊断:急性阑尾炎。
2 主要治疗经过
入院后于2018年4月6日行急诊腹腔镜下阑尾切除术,术前30 min予注射用盐酸头孢替安 1.5 g,静脉滴注。术中腹盆腔未见明显渗液,阑尾位于盲肠外侧位,约8 cm×0.7 cm,阑尾充血、水肿明显,阑尾腔内有粪石。术中诊断:急性化脓性阑尾炎。手术时间共50 min。术后予注射用盐酸头孢替安 1.5 g,q12h,静脉滴注。术后第3天,患者未诉特殊不适。体检:腹平软,切口敷料少量渗液,腹部无明显压痛及反跳痛。腹腔引流管引流出淡红色液体约10 mL。血常规示:白细胞计数15.92×109·L-1,中性粒细胞百分数82.0%,肝肾功能及电解质未见明显异常。术后第5天,患儿诉戳孔周围疼痛。体检:腹平软,右侧戳孔可见少量黄色渗液溢出,未见胃肠形及蠕动波;未触及包块,腹部无压痛及反跳痛;移动性浊音(-),腹腔引流管引流出淡红色液体约5 mL。辅助检查:血常规示白细胞计数23.59×109·L-1,中性粒细胞百分数82.0%;超敏C反应蛋白(hs-CRP)142.10 mg·L-1;尿常规未见明显异常;复查彩超示腹腔少量积液。临床药师会诊后建议停用头孢替安,换用哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦,建议首选哌拉西林/他唑巴坦4.5 g,q8h,延长输注时间至4 h。后因患者青霉素皮肤试验阳性更换为头孢哌酮/舒巴坦(2:1) 1.5 g,q8h。术后第7天,诉戳孔周围轻度疼痛,右侧戳孔可见少量渗液溢出。病理检查报告:急性蜂窝织性阑尾炎伴周围炎;复查血常规示:白细胞计数13.29×109·L-1。术后第8天,回报分泌物细菌培养+药敏结果:屎肠球菌(+++),万古霉素,替考拉宁,利奈唑胺敏感,高浓度链霉素中介,其余耐药。临床药师建议继续给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠抗感染治疗。术后第12天,患儿未诉特殊不适。体检:腹平软,右侧戳孔未愈合,可见少量渗液溢出,辅助检查:复查血常规示白细胞计数8.54×109·L-1,hs-CRP 6.6 mg·L-1,肝肾功能未见明显异常。停用头孢哌酮/舒巴坦。术后第14天,患儿家长要求出院。出院诊断:急性化脓性阑尾炎。2018年5月5日回访患者,出院后未再出现切口周围疼痛,于门诊换药6 d后戳孔完全愈合。
3 讨论
3.1术后切口感染的原因分析 一项纳入314 244例急性阑尾炎患儿的研究表明,肥胖患儿的阑尾穿孔率(32.03%)、术后并发症发生率(6.87%)、平均住院日及住院总费用均较非肥胖患儿明显增加[8]。腹腔镜阑尾切除术后切口感染主要与BMI、年龄、营养不良及合并基础疾病等患者因素,及预防使用抗菌药物、手术时间、阑尾炎类别等因素有关;BMI≥24 kg·(m2)-1,年龄≥60 岁的患者及坏疽穿孔性急性阑尾炎,手术时间≥1 h,切口感染的发生率更高[7]。该患儿13岁,BMI为27.0 kg·(m2)-1,既往病史无特殊,病理检查为急性化脓性阑尾炎,手术时间50 min。因此预防用抗菌药物欠合理及肥胖可能是该患者发生术后切口感染的重要原因。
抗菌药物对预防阑尾切除术后切口感染非常重要[9]。所有急性阑尾炎患者均应术前给予抗菌药物,但不同指南对是否联合甲硝唑存在差异。依据2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》,推荐的预防用药为第1和第2代头孢菌素±甲硝唑或头霉素,或头孢曲松±甲硝唑(±表示可联合或不联合)[10]。而2013年发布的《外科手术抗菌药物预防使用临床实践指南》推荐头孢西丁,头孢替坦,头孢唑林+甲硝唑[11]。《ABX指南——感染性疾病的诊断与治疗》推荐单药预防及治疗可采用替卡西林/克拉维酸,阿莫西林/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦等;推荐联合预防及治疗可采用甲硝唑联合下列药物之一:头孢唑林、头孢曲松、头孢噻肟、庆大霉素等[12]。《桑福德抗微生物治疗指南(第48版)》建议使用头孢唑林+甲硝唑,头孢曲松+甲硝唑,头孢西丁,头孢替坦或厄他培南[13]。病理研究指出阑尾梗阻是阑尾炎的主要病因,梗阻后细菌在病变阑尾内过度生长,初期以需氧细菌为主,后期需氧菌和厌氧菌混合感染更常见[14]。有研究表明,对于手术部位污染风险低(正常阑尾及存在炎症但未化脓的阑尾)的阑尾切除术,预防用药不联合覆盖厌氧菌的甲硝唑可能是合理的[15]。但患者术中诊断为急性化脓性阑尾炎,厌氧菌混合感染可能性大。因此,该患儿选择预防抗菌药物应考虑覆盖厌氧菌。
肥胖可能是本例患儿发生术后切口感染的另一重要原因。依据我国国家卫生健康委员会2018年发布的《学龄儿童青少年超重与肥胖筛查》,13岁男性青少年若BMI值≥25.2 kg·(m2)-1则判定为肥胖。该患儿BMI值为27.0 kg·(m2)-1。多项研究表明,即使给予抗菌药物进行预防,肥胖仍是手术部位感染的独立危险因素[16]。在腹部清洁和清洁污染手术中,肥胖患者手术部位感染的发生率显著升高[17]。
另有研究表明肥胖患者不仅术后切口感染发生率升高,抗菌药物治疗失败率也显著升高[18]。对肥胖患者的药动学研究表明肥胖引起的机体相关病理生理改变,不影响药物的吸收,但是直接引起药物的分布和清除改变;主要体现在脂肪组织增加导致药物的表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd),以及组织器官改变导致药物总清除率(clearance,CL)改变;在肥胖成人中肌酐清除率的增加引起经肾排泄药物的清除增加[19];肥胖患者需要的抗菌药物剂量往往更高,以便保持足够的血药浓度和组织浓度[20]。本例患儿予头孢替安手术预防用药,而肥胖者头孢替安的Vd较非肥胖者增加50%~68%,CL增加25%~63%[19]。意味着常规剂量头孢替安对该肥胖患儿可能存在剂量不足。笔者并未见国内外文献关于肥胖患者头孢替安预防用药剂量的相关推荐。使用头孢唑林2 g用于外科手术预防用药时,成人肥胖患者可能无需调整剂量[21];肥胖患者术前予头孢西丁40 mg·kg-1较模拟的2 g剂量预防效果好,但血清和组织浓度并未达到理想的药效动力学(pharmacodynamics,PD)要求[22]。因此肥胖成人患者围手术期预防用抗菌药物剂量目前未达成一致推荐意见。在肥胖儿童中,剂量调整策略亟待进一步的研究证实。
3.2肥胖阑尾炎患者术后切口感染的抗菌药物的剂量调整 由于在急性阑尾炎切口感染患者培养出的细菌中产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌的比例达29.4%,产ESBLs肺炎克雷伯菌的比例达37.5%[23]。且患者存在手术及曾使用头孢类药物等产ESBLs细菌感染危险因素[24-25],不排除产ESBLs肠杆菌科细菌感染的可能。因此,综合文献资料及患者情况,临床药师建议选用可覆盖厌氧菌和产ESBLs肠杆菌科细菌的哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦,但给药剂量应当如何调整呢?虽然两药说明书中对肥胖儿童均未有明确的剂量调整建议,但哌拉西林/他唑巴坦在肥胖成人中研究较多。给予哌拉西林/他唑巴坦3.375 g,q6h,治疗肥胖成人患者腹腔感染时较非肥胖患者的治愈率低,仅为65%,推荐肥胖成人采用哌拉西林/他唑巴坦4.5 g,q8h,延长输注时间至4 h的给药方案[26-27]。因患儿是否存在深部器官腔隙感染尚不能排除,且哌拉西林/他唑巴坦说明书中成人与12岁以上青少年用药剂量一致,临床药师会诊时建议该患儿的给药方案为4.5 g,q8h,延长输注时间至4 h。后因患儿行青霉素皮肤过敏试验结果为阳性,而未使用哌拉西林/他唑巴坦。
但对于肥胖患者使用头孢哌酮/舒巴坦如何进行剂量调整笔者未见国内外文献报道。头孢哌酮/舒巴坦(2:1)常规的用法用量为,小儿30~60 mg·kg-1·d-1,分2~4次。有研究表明,对于肥胖患者使用双倍常规剂量的头孢菌素可产生与非肥胖患者使用标准剂量头孢菌素相似的药物浓度,这种方法成本相对较低且安全性较好[28]。按PAI等[28]提出双倍常规剂量的方法,该患儿需要60~120 mg·kg-1,分2~4次给药。在非肥胖儿童患者中,抗菌药物的剂量调整一般采用实际总体质量 (total body weight,TBW)。而在肥胖儿童中,对于β-内酰胺类及氨基苷类药物等亲水性药物一般以校正体质量 (adjusted body weight,ABW) =IBW+[C×(TBW-IBW) ]来计算给药剂量;其中IBW为理想体质量(ideal body weight),C是校正因子,一般C为0.3[19,29]。对于β-内酰胺类药物,ABW=IBW+0.3×[TBW-IBW][30],该患儿头孢哌酮/舒巴坦的剂量调整过程为:IBW=同年龄同性别第50百分位BMI值×身高 (m)2(即18.7×1.61×1.61),计算该患儿的IBW为48.47 kg[31],则ABW =48.47+0.3×(70-48.47)=54.93 kg,头孢哌酮/舒巴坦(2:1)最低每日总剂量= 54.93×60=3 295.8 mg,最大日剂量不超过12 g。故临床药师建议头孢哌酮/舒巴坦1.5 g,q8h的给药方案。医生同意换用头孢哌酮/舒巴坦治疗2 d后,患者切口感染症状明显好转,血常规示白细胞计数明显下降,抗感染治疗有效。
3.3分泌物培养为屎肠球菌的意义 临床药师会诊并调整抗菌药物治疗方案治疗3 d后,患者伤口分泌物细菌培养及药敏结果示:检出屎肠球菌(+++),万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺敏感,高浓度链霉素中介,其余耐药。一般而言,分离出肠球菌并不一定需要针对性治疗,而应视患者的个体情况判断[32]。因调整抗菌药物方案后,患者一般状况良好,无发热,腹痛,切口疼痛较前减轻。复查血常规白细胞计数较前明显下降(术后第5天查白细胞计数23.59×109·L-1, 术后第7天查白细胞计数13.29×109·L-1),所以继续头孢哌酮/舒巴坦方案,没有针对屎肠球菌治疗。