精准医学时代背景下三阴性乳腺癌治疗进展

吕玉珠，毛大华

(贵州医科大学，贵阳 550001)

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)患者的雌激素受体(estrogen receptor，ER)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)表达均呈阴性[1-2]。TNBC的发生率较高，占乳腺癌全部病理学类型的10%～20%，患者以绝经前年轻女性为主，具有病情恶化程度高、预后差等特点，对患者健康与安全的威胁极大[3]。TNBC的攻击性非常强，且具有组织学分级高、肿瘤体积大等特点，明确诊断后2～3年内远处转移风险、复发风险高于其他类型乳腺癌，临床研究显示，30%～40%的TNBC可发生转移[4]。因此，TNBC治疗机会及时间窗的局限性较强。近年来，随着精准医学的不断发展，基因检测技术逐渐用于临床。部分国外研究通过基因研究指出，在基因表达谱层面，TNBC是一组具有高度异质性的混合型乳腺癌，共分为7个不同的亚型[5]。而Jiang等[6]将TNBC分为4个不同类型，故可以TNBC不同亚型的生物标志物为依据开展更精准的治疗，以达到降低TNBC复发率、改善患者预后的目的。现就精准医学时代下TNBC的治疗进展予以综述，以期为TNBC精确治疗策略的发展提供参考。

1 TNBC靶向治疗

近年来，肿瘤细胞生长、增殖及凋亡等分子生物学机制研究受到重视，临床针对肿瘤的治疗方式也得到了极大的革新，除手术、放疗、化疗等传统治疗模式外，分子生物学治疗逐渐应用于肿瘤的临床治疗中[7]。靶向治疗是针对已明确的致癌位点开展的特异性治疗，以促使靶向药物与致癌位点特异性结合，进而杀灭肿瘤细胞[8]，该疗法还具有特异性高、药物不良反应小等特点，故在临床上逐渐推广。随着TNBC研究的不断深入，发现多数TNBC表达表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)及C-kit；此外，抑制增殖信号通路类、激酶受体类药物均可能成为潜在的治疗靶点。

1.1EGFR抑制剂 EGFR信号通路通常参与细胞生长、分化过程，并在肿瘤细胞的损伤修复、新生血管形成中具有重要价值。有研究显示，50%～60%的TNBC患者存在EGFR过表达现象[9]；且体外实验显示，EGFR的表达情况可作为TNBC的独立预后因素，抗EGFR治疗对TNBC患者具有一定疗效[10]。目前临床常用的EGFR主要有两类，①小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)，以受体细胞内区为靶点，如埃罗替尼、吉非替尼；②单克隆抗体主要作用于受体胞外区，如EMD7200、西妥昔单抗。Carey等[11]的研究显示，西妥昔单抗联合顺铂治疗Ⅳ期TNBC患者的总反应率明显高于单独西妥昔单抗治疗。另有研究显示，伊立替康、卡铂及西妥昔单抗联合治疗组TNBC患者的总反应率明显高于伊立替康和卡铂治疗组，且伊立替康、卡铂及西妥昔单抗联合治疗组的不良反应发生率高于伊立替康和卡铂治疗组(P<0.05)；但两组中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)比较差异无统计学意义(P>0.05)，故抗EGFR药物在TNBC中的治疗靶点仍需深入研究。

1.2多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制剂 PARP为核苷酸切除修复酶的一种，具有检测及修复断裂单链DNA的功效[12]。PARP抑制剂以阻碍断裂单链DNA修复为基础，起到促使DNA双链断裂瓦解、加速细胞凋亡的效果[13]。有研究指出，被捕获至DNA上的PARP的诱导癌细胞死亡的效果较单纯酶的抑制效果更佳[14]。

Olaparib是美国食品药品管理局批准的首个用于HER2阴性乳腺癌易感基因突变转移性乳腺癌治疗的抑制剂。对HER2阴性乳腺癌易感基因突变转移性乳腺癌病患者的研究显示，Olaparib单药组(即标准化疗组)患者PFS较标准化化疗组明显延长，客观缓解率明显升高、疾病进展风险明显下降，且患者耐受性良好。

Veliparib作为临床常用的PARP抑制剂，能够促使卡铂的临床治疗效果增强。有研究显示，采用Veliparib联合卡铂治疗TNBC患者的完全缓解率明显高于仅采用卡铂治疗的对照组[15]；但受临床研究局限性的影响，难以明确该疗效的提升具体获益于Veliparib还是两者的协同功效。

Talazoparib具有较强的催化阻滞活性作用，其PARP捕获潜力为其他PARP抑制剂的100倍左右[16]。对HER2阴性伴胚系乳腺癌易感基因突变晚期乳腺癌患者的研究显示，Talazoparib组PFS较化疗组明显延长，且总反应率明显升高，提示Talazoparib在改善TNBC患者预后中发挥积极作用[17]。目前，美国食品药品管理局已批准Talazoparib用于TNBC临床治疗。

1.3雄激素受体(androgen receptor，AR)抑制剂 AR在各种乳腺癌亚型中均有表达，其在TNBC患者中的阳性表达率可达10%～50%，尤其在我国TNBC患者中占比更高[18]。因此，雄激素信号通路作为TNBC治疗的潜在靶点在乳腺癌的发生机制中起重要作用[19]。

比卡鲁胺属于非甾体抗AR抑制剂，早期被用于治疗晚期前列腺癌，在改善患者病情中发挥一定的积极作用[20]。随着研究的深入，逐渐认识到比卡鲁胺对于AR阳性晚期乳腺癌能够发挥作用，可在一定程度上改善患者病情。分析口服比卡鲁胺6个月以上AR阳性的包含TNBC的ER/PR阴性晚期乳腺癌患者的治疗情况，结果显示，患者的临床获益率为19.0%，患者中位PFS时间为12周，表明该药在改善晚期乳腺癌病情中发挥了一定功效[21]。

随着医疗技术的不断改进，第二代非甾体抗AR抑制剂逐渐被用于临床治疗，其中恩杂鲁胺应用较多，其抑制活性的功效明显强于比卡鲁胺。临床研究显示，AR表达与放疗后局部无复发生存情况密切关联，而恩杂鲁胺则在很大程度上提升了AR阳性TNBC患者细胞系对放疗的敏感性，增强比可达1.22～1.60[22]。在TNBC移植瘤小鼠模型中，恩杂鲁胺能够增强对AR抑制的放射敏感性[23]。对连续恩杂鲁胺治疗16周AR阳性转移性TNBC患者的研究显示，患者临床获益率为33%，中位PFS为3.3个月；其临床获益率明显高于比卡鲁胺，中位PFS明显延长，证实恩杂鲁胺在TNBC中具有应用价值[24]。此外，阿比特龙作为特异性不可逆的CYP17酶抑制剂也逐渐被用于TNBC的治疗中。给予伴AR阳性症状53例晚期TNBC患者阿比特龙治疗6个月，结果显示，患者临床获益率为20%，中位PFS为2.8个月，提示其在TNBC治疗中发挥一定功效[25]。可见，抗AR治疗在伴AR阳性症状转移性TNBC治疗中能够发挥一定功效，同时AR抑制剂可能对早期放疗起到增敏效果。但目前临床对于AR抑制剂在TNBC中应用的研究相对较少，仍需开展更深入的研究与分析。

1.4血管生成抑制剂 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在肿瘤增殖、转移方面发挥重要功效。随着研究的深入，临床上逐渐认识到相对于其他类型的乳腺癌患者而言，TNBC患者体内VEGF的表达水平更高，而抑制内源性VEGF分泌或切断VEGF信号通路则能够有效阻滞肿瘤发展；贝伐单抗、阿柏西普等均为临床常用的抗VEGF生成药，给予TNBC患者北伐珠单抗联合紫杉醇治疗，结果显示患者的PFS明显延长，但其总生存率无明显改变[26]，提示贝伐单抗并非对所有TNBC患者均有效，可能与该药难以抑制其他VEGF配体有关。

1.5多靶点酪氨酸激酶抑制剂 多靶点酪氨酸激酶抑制剂属于小分子抑制剂，可通过肿瘤细胞膜阻断肿瘤细胞增殖的信号传导通路，从而发挥抗肿瘤功效[27-28]。索拉菲尼是临床常用的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够在一定程度上抑制肿瘤细胞复制及血管形成，被作为临床治疗肝细胞癌、肾细胞癌的常用药物。临床试验研究显示，索拉菲尼联合卡培他滨或紫杉醇等化疗药物能够对局部晚期乳腺癌患者起到更好的治疗效果，疗效优于单纯化疗[29]。在一定程度上证实了多靶点酪氨酸激酶抑制剂在乳腺癌患者治疗中的作用。

1.6蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)抑制剂 磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路也是乳腺癌常见的活化通路，Akt是调控该信号通路的中心节点，约半数的TNBC表现为抑癌蛋白人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力同源蛋白表达缺失，可能与PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的激活有关，Akt对细胞的存活和凋亡极其重要，对细胞的增殖、代谢、周期等生物行为进行调控；PI3K/Akt的信号传导通路已经成为抗癌治疗中极其重要的靶标[30]。陈新宏[31]指出，Akt是多个信号通路中的关键调节分子，可调控下游多种分子，在细胞迁移和侵袭、周期调控、凋亡和增殖、肿瘤血管生成等方面发挥重要作用。黄海等[32]的研究显示，PI3K/Akt对促进前列腺癌细胞增殖、迁移和凋亡产生重要影响。PI3K/Akt信号通路对乳腺癌至关重要，大部分乳腺癌PI3K/Akt活性增强与不良临床结果相关。

2 TNBC免疫治疗

肿瘤免疫治疗是根据免疫学原理，通过激发和增强机体的免疫功能达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。利用免疫检查点抑制剂可增强免疫系统的抗肿瘤能力，并在黑色素瘤治疗中获得了很好的效果[33]。目前免疫治疗在黑色素瘤、肺癌等的治疗中取得了很好的效果，然而，既往认为在乳腺癌是免疫原性较弱、突变负荷较低的肿瘤，其免疫疗效不佳[34]。但欧洲肿瘤内科学会上发表了Ⅲ期IMpassion130研究成果，乳腺癌的治疗正式进入免疫治疗时代。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC的肿瘤微环境中，肿瘤浸润淋巴细胞和程序性细胞死亡受体1(programmed cell death 1，PD-1)/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)表达水平更高，可见肿瘤浸润淋巴细胞可以预测TNBC患者的预后及疗效，TNBC患者更有可能从靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂的治疗中受益[35]。随着研究的深入，免疫治疗逐渐在临床上得到应用，特别是以PD-1及PD-L1为靶点的单克隆抗体PD-1/PD-L1抑制剂已逐渐在恶性肿瘤治疗中使用。临床研究显示，TNBC的PD-L1、突变负荷均呈高表达，同时TNBC患者还可见大量肿瘤浸润淋巴细胞，表明TNBC对于免疫治疗可能有较强的敏感性[36]。免疫检查点作为适应性免疫系统的多种调节点，不仅能够在生理上发挥调节免疫反应的作用，同时还能对免疫反应的强弱、类型进行协调。研究指出，免疫激活的负调控因子，如PD-1能够有效阻止抗肿瘤免疫应答作用，可有效抑制肿瘤的免疫逃逸，发挥抗肿瘤功效[37]。因此，临床上逐渐将免疫检查点抑制剂应用于TNBC患者的治疗。

2.1PD-1/PD-LI通路与肿瘤免疫治疗 PD-1是CD28家族成员之一，定位于人PD-1蛋白由PDCD1基因编码上，多表达于活化的免疫细胞膜表面，如B细胞、T细胞、自然杀伤细胞等，可参与免疫翻译并发挥免疫抑制效应[38]。PD-L1是由290个氨基酸亚基构成的PD-1配体，属于跨膜蛋白，主要在免疫细胞(如B细胞、树突状细胞)表达，并在多种肿瘤细胞表面呈高表达。有研究显示，20%～30%的乳腺癌患者高表达PD-L1，多见于TNBC[39]。在正常组织中，PD-L1可调节器官特异性耐受情况；在肿瘤组织中，PD-L1可介导对肿瘤细胞的免疫逃逸。PD-1/PD-L1通路可诱导T细胞耐受，抑制T细胞增殖、细胞因子分泌，从而促进肿瘤细胞逃逸。因此，阻断PD-1/PD-L1信号通路逐渐成为临床常用的抗肿瘤免疫治疗手段。

2.2PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂与TNBC治疗 PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂在TNBC治疗中发挥重要作用，分析PD-A免疫疗法pembrolizumab治疗TNBC数据的多中心非随机Ⅰb期研究显示，TNBC患者中位总生存期、中位PFS分别为10.2个月、1.9个月[40]。另一项研究中，pembrolizumab治疗PD-L1阳性转移性TNBC的效果较理想，患者耐受性较好，中位反应时间达8.4个月，中位PFS可达2.1个月[41]。此外，对50例伴疾病进展的转移性TNBC患者行3线及3线以下姑息治疗，将其随机分为5组，其中4组分别行2周诱导治疗，1组进行空白对照，随后进行nivoluma治疗，结果显示，全体患者临床获益率约为26%，中位反应时间为10.9个月；初期结果显示，顺铂或阿霉素诱导患者的疗效可能更理想[42]。另有研究显示，联合CDK4/6抑制剂治疗和抗PD-1免疫治疗可增强肿瘤消退，揭示了通过细胞周期激酶调节PD-L1蛋白稳定性的新的分子机制，且CDK4/6抑制剂和PD-1-PD-L1免疫检查点阻断剂联合治疗具有提高癌症疗效的潜力[43]。

3 小 结

临床治疗TNBC时，需以TNBC的不同亚型为依据选择合适方案进行治疗，以尽可能提高治疗效果，改善患者病情及预后。随着精准医学的发展，TNBC靶向治疗及免疫治疗得到极大发展，免疫治疗与化疗联合、靶向治疗与化疗联合等治疗方式得到不断的探索与研究，而临床研究结果的更新，引发TNBC治疗的策略与方案的不断改进，治疗效果取得相应的进步。未来，TNBC分类治疗策略将得到改进与应用，为TNBC的治疗提供新的可能。