雄激素受体信号通路与乳腺癌关系的研究进展

张换，毛大华

(贵州医科大学，贵阳 550025)

乳腺恶性肿瘤发生于乳腺的不同组织，主要包括上皮来源乳腺癌和间叶组织来源肉瘤，是各种原发乳腺恶性肿瘤的总称。乳腺癌作为女性常见的恶性肿瘤之一，具有较高的特异性。尼杰[1]研究认为，乳腺癌发病率升高与长期暴露于高性激素环境有关。但女性体内不仅有雌性激素，也有雄性激素，特别是绝经期的女性，雌激素大量减少，而雄激素水平却并无显著变化，或仅少量减少。研究发现，雄性疾病可有效促进乳腺癌形成并加速疾病进展，根据雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progestrone receptor，PR)、人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)2以及Ki67的表达水平不同可将乳腺癌分为Luminal A型、HER2过表达型、Luminal B型、基底样型和三阴性乳腺癌[2]。其中，雄激素受体(androgen receptor，AR)、PR和ER均为类固醇受体家族，在乳腺癌中高表达，已成为乳腺癌疾病诊断的重要指标[3]。深入研究AR信号通路不仅可反映疾病严重程度[4]，还可为乳腺癌疾病治疗提供思路。现就AR信号通路与乳腺癌关系的研究进展予以综述。

1 AR概述

AR是核受体超家族成员，主要存在于靶细胞核内，属于类固醇受体。孙向洁等[3]研究提出，ER为肾上腺受体与类固醇受体的原始形态，PR主要起源于ER的复制和分化，ER则来源于PR。人体内AR基因定位于X染色体长臂，内含8个外显子和7个内显子，长度为90 kb，编码918个氨基酸；AR分为不同的功能结合域，包括低保守氨基端结构域和高保守DNA结构域等，不同结构域具有不同的功能，AR调节转录活化主要通过N端和C端两个不同结构域完成[5]。AR主要通过N端和C端两个不同结构完成调节和转录，当配体缺乏时，AR主要分布于细胞质内，且与热激蛋白结合失活；当配体存在时，AR则会与热激蛋白解离并释放配体结合域；当发生二聚化时，AR则进入细胞核并与DNA上的AR反应，发挥侵袭作用[6]。阎语等[7]认为，乳腺癌患者的AR总体表达率为77%，最高表达率为91%，最低表达率为32%，且最低表达主要发生于三阴性乳腺癌患者。AR信号通路会受到ER和HER2等因素影响，呈现不同的增殖效应。

2 AR与各类型乳腺癌中的信号通路

2.1AR与ER+亚型信号通路 AR和ER可共同表达于乳腺癌细胞内，乳腺癌细胞内有两个不同受体，即ERα和ERβ，其中ERα自身有促增殖效应，ERβ则有抑制增殖作用。杨骁和李靖若[8]研究发现，AR可有效抑制ER介导的增殖效应，AR激动剂通过激活AR有效抑制ER介导的ER+/AR+乳腺癌细胞增殖。陈天天等[9]指出，AR的主要作用机制是通过提升ERβ水平控制ERα水平。而ERβ则通过与ERα共同转录因子结合，达到控制增殖基因转录的目的。王展梅等[10]认为，雄激素可通过控制ERβ启动因子转录点，控制ER反应元件水平。在对AR、ERa的基因分析研究中发现，AR与ERa有共同基因，在两者结合点处存在相同DNA区域[11]。采用免疫组织化学法研究发现，AR与ER为相互作用关系，当AR/ER≥2时，局部晚期乳腺癌患者治疗的耐药性增加，生存率降低[12]。

有研究发现，应用芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌患者，可通过降低激素受体阳性率有效控制乳腺癌复发风险，改善患者预后，但在疾病治疗过程中，约40%的绝经状态乳腺癌患者会出现耐药性，导致复发率升高[13]。动物模型研究发现，恩杂鲁胺也可实现雌二醇介导控制，恩杂鲁胺的疗效与他莫昔芬相似[14]。有研究指出，AR与ERα间具有协同作用，拮抗AR可降低ER活性，同时在拮抗ER过程中也可抑制AR活性，原因可能为激活AR后可导致ER介导转录程序向AR介导转录，从而拮抗AR，有效调整ER+乳腺癌患者的内分泌功能[15]。

2.2AR与HER2过表达亚型信号通路 AR与HER2间具有相互作用，AR激活后可有效提高HER2信使RNA的表达。有数据证实，AR与HER2过表达亚型信号之间存在正反馈调节作用，AR激活后可有效提高HER2表达，进而促进胞外信号调节激酶磷酸化，而胞外信号调节激酶则会反向刺激AR[16]。陆翔和陈彩萍[17]提出，AR可通过Wnt/β联蛋白信号通路激活HER3，从而间接激活HER2，有效促进肿瘤细胞增殖。庞兴玲等[18]研究显示，AR与HER2之间存在相互协同作用。恩杂鲁胺可有效控制HER2/HER3磷酸化，同时也可提高HER2拮抗剂曲妥珠单抗的疗效，且20%的浸润性乳腺癌患者会出现HER2基因扩增现象，其中49%肿瘤组织表现为ERα+[19]。

2.3AR与三阴性乳腺癌亚型信号通路 三阴性乳腺癌作为侵袭性乳腺癌亚型自身并不表达ER、PR和HER2，且目前尚无有效的三阴性乳腺癌靶向治疗方式。与其他类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌患者的发病年龄较早且侵袭性较强，40岁以下女性更为常见，癌细胞转移时间快[20]。张惠美等[21]提出，依据基因表达谱可将三阴性乳腺癌分为6个亚型，其中LAR型三阴性乳腺癌患者的AR表达最高，且疗效最差。王丽等[6]研究显示，AR在ER-和ER+乳腺癌发生发展中的生物学功能存在显著差异，与ER-/AR+乳腺癌患者相比，ER+/AR+乳腺癌患者的预后更好。张兴洋等[22]研究发现，AR在乳腺癌中广泛表达，但AR表达与不同亚型乳腺癌之间的关系目前尚未明确。

对数据综合分析后发现，除与亚型信号通路和统计因素相关外，三阴性乳腺癌还可能与以下因素有关，①AR检测时的差异性，不同实验室检测AR的环境、抗体种类并不相同，且操作技术也存在一定偏差，对染色结果采用人工肉眼判读时也会出现一定偏差；②肿瘤异质性，在相同患者乳腺癌切除标本中，不同区域的肿瘤组织会呈现出不同免疫表现形式；③研究对象存在较大差异，在乳腺癌研究对象挑选过程中，尤其是三阴性乳腺癌，不同实验室对于不同信号阴性判读存在误差；④AR信号通路自身较为复杂，AR属于配体依赖反式转录调节蛋白，仅通过受体表达状况来判定HER2过表达型乳腺癌和三阴性乳腺癌对患者预后的影响有限，配体状况也存在各种干扰因素[23]。此外，其他一些信号通路和细胞因子对AR下游信号活性也存在潜在影响，主要包括磷脂酰肌醇-3-激酶、促分裂原活化的蛋白激酶、胞外信号调节激酶等细胞周期调节因子。三阴性乳腺癌患者磷脂酰肌醇-3-激酶基因突变概率最高，在双氢睾酮刺激下，AR+、三阴性乳腺癌信号通路活性增加，且不同类型信号通路、信号因子通过与AR下游信号通路的调节作用也可引发不同类型基因突变[24]。

3 AR与乳腺癌疾病预后的关系

AR+表明乳腺癌患者预后相对较好。有数据证实，AR+乳腺癌患者5年生存率约为71%，AR-乳腺癌患者的5年生存率相对较低，约为50%[17]。AR+乳腺癌患者5年内局部复发率最高为22%，AR-乳腺癌患者5年内局部复发率平均为52%，多数AR+乳腺癌患者可生存4年，AR-乳腺癌患者的生存时间约为3.02年[25]。吴晶晶等[26]研究发现，AR+乳腺癌患者的5年无病生存率较高，总生存期也较长。尼杰等[27]对乳腺癌患者进行跟踪分析发现，AR+是乳腺癌患者生存期的重要指标。尼杰和只向成[28]发现，AR表达和HER2过表达均无法有效预测乳腺癌患者的生存期，多因素分析结果显示，肿瘤大小和淋巴结转移也会影响HER2过表达。张成帅等[29]认为，AR与三阴性乳腺癌患者的预后无相关性。综上可知，AR与乳腺癌关系密切，AR+表明患者生存期相对较长，且患者二次复发的概率也相对较低；另外，AR也可能与三阴性乳腺癌无相关性，但仍需未来进一步研究证实。

4 AR治疗乳腺癌疾病的方式

4.1AR靶向治疗 比卡鲁胺属于首代非甾体AR拮抗剂，临床主要用于前列腺癌的治疗，也可用于乳腺癌的治疗。张敬平等[30]采用比卡鲁胺治疗ER-或PR-转移性乳腺癌患者，结果发现AR表达率为12%，且患者病情稳定6个月以上。比卡鲁胺和恩杂鲁胺均属于新型AR拮抗剂，但具体作用机制存在较大差异，应用比卡鲁胺治疗时，AR可直接潜入细胞核，而应用恩杂鲁胺治疗则可降低AR核定位。Schwartzberg等[31]通过对比AR拮抗剂联合内分泌治疗乳腺癌的疗效，发现恩杂鲁胺、阿那曲唑、依西美坦、氟维司群均可有效治疗乳腺癌。恩杂鲁胺为细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)3A4强力诱导剂，不仅可提高芳香化酶抑制剂代谢，还可为疾病治疗提供新思路。由于三阴性乳腺癌患者缺乏明确靶位，且治疗手段相对较少，同时考虑到AR在三阴性乳腺癌中有一定表达，可有效促使三阴性乳腺癌细胞增殖，因此AR有望成为肿瘤潜在治疗靶点。目前，AR制剂已被应用于三阴性乳腺癌患者的治疗中，且具有一定疗效。研究证实，恩扎鲁胺、比卡鲁胺等AR抑制剂在控制肿瘤细胞增殖以及缓解慢性肿瘤发展过程中均具有重要作用[32]。

比卡鲁胺可通过与AR结合有效控制雄激素水平，进而促使肿瘤细胞死亡。Ni等[33]研究发现，比卡鲁胺可抑制AR+、ER-、HER2-的癌细胞生长，还可抑制动物模型乳腺肿瘤的生长，促进细胞死亡，因此，AR拮抗剂治疗乳腺癌效果显著。贾海全等[34]研究指出，AR+的转移性乳腺癌患者接受细胞毒性化疗治疗4个月后，疾病几乎完全缓解，无肿瘤状态至少可保持12个月。

恩扎鲁胺可有效改善晚期AR+乳腺癌患者的预后。体外细胞实验证明，恩杂鲁胺可抑制AR+乳腺癌患者细胞增殖，有效控制三阴性乳腺癌细胞[35]。AR常见的变异体为V7，V7是活性较高的抵抗性激素去势转录因子，应用恩扎鲁胺治疗可导致乳腺癌患者的AR-V7水平升高，进而导致患者的疗效更差，这也是获得性抗雄激素治疗耐药的机制[36]。

4.2雄激素合成抑制剂治疗 CYPC17是雄激素重要的合成酶，而阿比特龙是CYPC17抑制剂，可有效控制雌激素和雄激素的合成，进而降低乳腺癌治疗时患者的耐药性。对比阿比特龙疗效的Ⅱ期临床试验结果发现，1例患者完全缓解，5例患者病情基本稳定，患者中位无进展生存期约为2.8个月[37]。同时，Ⅱ期临床试验研究发现，当阿比特龙分别联合依西美坦、泼尼松治疗乳腺癌时，两组患者的生存期比较差异无统计学意义，但联合用药后患者的孕激素水平均显著升高[38]。CYP17是参与雌激素合成代谢的关键酶，在其5编码区存在着T→C的多态位点，即rs743572多态位点，rs743572多态性位点的存在可影响CYP17基因的转录，从而影响体内雌激素水平，因此与乳腺癌的发生密切相关[39]。阿比特龙可抑制动物模型中CYP17A1的活性，从而降低垂体切除的雌性大鼠和猴子血清雌二醇的浓度，提示AR在激素依赖性乳腺癌中可能也起作用[40]。

4.3其他抗AR药物治疗 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路是重要的促增殖信号通路。彭佳等[41]研究发现，依维莫司与恩杂鲁胺联合治疗可协同抑制细胞增殖，而曲妥珠单抗与依维莫司联合治疗也可有效控制HER2过表达小鼠移植瘤细胞增殖。与联合两种及以上药物治疗相比，单一药物治疗三阴性乳腺癌Ⅰ期患者的疗效更差[28-29]。热激蛋白90属于分子伴侣，可通过维持AR配体亲和力，达到与特定配体结合的目的。向泓雨等[42]提出，HER2过表达亚型对于强效热激蛋白90抑制剂ganetespib较敏感，可有效降低其对HER2过表达乳腺癌细胞的活性，因此依维莫司等可有效提高疗效。也有研究认为，目前各种抗AR治疗药物作用有限，需寻找新的研究方向[23]。

5 小 结

近年来关于乳腺癌疾病治疗的研究逐渐增多，同时研究深度也不断提升，尤其对于乳腺癌的疾病治疗和诊断，各个领域也均取得了一定研究成果。AR在乳腺癌内有较高表达，同时也与乳腺癌患者预后效果密切相关，为乳腺癌潜在的治疗靶点。明确AR与三阴性乳腺癌亚型信号通路、HER2过表达亚型信号通路、ER+亚型信号通路等不同通路的关系，可为乳腺癌患者疾病的治疗提供指导。同时，AR靶向治疗、雄激素合成抑制剂治疗、多种药物联合治疗时均可有效提高乳腺癌疾病治疗的效果。随着研究的进展，人们对乳腺癌的发病机制有了更深入的了解，对AR在乳腺癌中的作用认识也更广泛，但AR在乳腺癌发生中的具体机制尚未完全阐明，还有待进一步深入研究。