左乙拉西坦联合氟桂利嗪预防偏头痛的研究进展

刘瑞婷 郝艳秋

儿童头痛中以偏头痛最为常见，有证据显示人类头痛已有几千年的历史了，直到1962年，Bille才把儿童偏头痛作为一个独立的问题来讨论[1]。20世纪80年代末才成立儿童和青少年分会[2]。关于儿童中偏头痛患病率的报道各不相同，最新的研究显示：女性儿童和青少年患病率分别为7.7%、9.1%，且偏头痛在女孩中比男孩更普遍[3-4]。偏头痛的临床表现多样，严重者可合并智力减退、抽搐、晕厥、睡眠障碍等症状，给患儿的生活及学习带来严重影响。研究表明，偏头痛若不及时治疗，容易发生难治性偏头痛及慢性偏头痛，甚至会常合并脑出血、不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)、癫痫等严重疾病，为家庭和社会带来巨大压力[5]。这些共患病不同程度的加重病情，并使临床表现复杂多样，为治疗增加一定的难度，目前尚无有效治疗措施。2012年，WHO在世界卫生报道中将偏头痛列为第七位影响患者健康寿命的疾病[6]，故偏头痛的预防治疗至关重要，研究证明，如果患者每周一次头疼或头痛时间延长，则需进行预防性治疗，近年来，左乙拉西坦联合氟桂利嗪预防性治疗偏头痛成为最新的研究热点，受到越来越多学者的关注。

一、偏头痛的病因及发病机制

偏头痛真正的病因尚未明确，通常认为与遗传、免疫、微量元素失衡、母孕期异常、神经生化、心理因素、生活环境等有关[7]。Peroutka[8]发现偏头痛最常见的诱因包括压力、噪音、疲劳、刺激等。某些食物，如巧克力，加工肉类，变质的奶酪，也可以诱发偏头痛。关于发病机制，提出了许多假说，包括：神经源性学说、血管源性学说、三叉神经血管学说等[9]，其中最受青睐的为三叉神经血管学说，该学说认为，头痛发作时，大脑神经元自动去极化诱发扩展性皮层抑制(cortical spreading depression,CSD),启动偏头痛先兆的同时激活三叉神经血管系统，使三叉神经释放神经源性炎症介质，例如P物质(substance,SP)、降钙素基因相关肽 (calcitonin gene related peptide,CGRP)、肥大细胞脱颗粒等；和血管源性炎症介质，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、一氧化氮 (nitrous Oxide，NO)、三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)等，引起头痛发作。另外，神经生理学研究显示，刺激可引起皮质兴奋性改变，诱发CSD[10]。偏头痛具有家族聚集性，是一种多基因遗传性疾病，且遗传基因具有异质性[11],多个基因参与调控偏头痛的发作[12]。

二、偏头痛的治疗

关于偏头痛的治疗，尚无特效药，目前的药物只能缓解患者症状，并不能根治，治疗方案包括非药物治疗和药物治疗，非药物治疗如心理行为疗法(cognitive behavioral therapy,CBT)、针灸、无创神经调节(如眶上神经刺激或迷走神经刺激)，其它还包括经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、外科手术等[13]，对于头痛程度较轻、不影响生活及学习的患者，首选非药物治疗；但对于头疼较严重，无法忍受的患者，非药物治疗并不能取得较满意的效果，而手术治疗适合对各种药物不敏感或治疗效果差的患者，且创伤较大，效果无法预测，所以目前主要以药物治疗为主。

药物治疗包括非特异性药物和特异性药物[14]。非特异性药物包括：非甾体抗炎药、镇痛、镇静剂等[15]，主要是对症支持，缓解症状，并不能根治。特异性药物主要有两类：一类是5-羟色胺受体激动剂(曲坦类、麦角胺类和氢麦角碱类)，主要作用于中枢及外周神经系统，通过抑制神经传导抑制头痛。另一类是降钙素基因相关肽受体拮抗剂：这是目前研究最火热的治疗偏头痛的新型药物，主要作用于三叉神经节细胞，通过扩张脑血管发挥抗头痛的作用。随着研究的深入，有专家发现，急性发作治疗的疗效与预防性治疗的时间相关，有效的预防治疗可以缩短头痛的时间，减少发作频率。因此，偏头痛的预防性治疗至关重要。目前认为β-受体阻滞剂为预防性治疗的一线药物，其他包括钙通道受体阻滞剂、三环剂、抗癫痫药等[16-17]。

尽管治疗偏头痛的药物种类繁多，但却面临着治疗效果不理想和不良反应多的问题。常见的不良反应如嗜睡、骨重偏重、感觉异常、睡眠及认知障碍、颤抖、智商下降等，使药物依从性差，治疗更棘手[18-19]。特别是难治性偏头痛、慢性偏头痛及偏头痛合并癫痫等合并病，治疗效果更是不如人意。因此，继续寻找新的治疗方案及预防方案是亟需解决的问题，近年，临床工作者逐渐发现左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗偏头痛可以有效的控制头痛的发作频率，缓解头痛程度，进而进行深入研究，将偏头痛的治疗带入研究高潮。

1.左乙拉西坦治疗偏头痛：左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)，商品名为开浦兰，是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药无相关性，是一种新型的抗癫痫药，起初主要用于治疗癫痫的治疗，随着科学的发展，1999年，LEV在神经痛、双向神经障碍等癫痫外的疾病领域首次受到关注，Krusz[20]首先发现LEV对顽固性偏头痛和其他头痛综合征也有一定的预防作用。随后，Pizza V 等也证实了LEV对偏头痛有预防作用[21]。LEV具体作用机制尚不完全清楚，但已确认突触囊泡蛋白2A为脑内LEV的结合位点，另外，LEV被还能抑制高电压门控N型钙通道电流、Zn2+相关的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)负调制和GABA的释放[22]，使PCC区GABA及谷氨酸水平明显降低，抑制相应的神经传导通路，从而抑制头痛发作[23]。另外，LEV还可以通过对电压依赖性N型钙通道对递质的释放产生调控作用，使CGRP、NO、SP等血管炎性介质释放减少，减轻头痛症状。与传统抗癫痫药物不同，该药物主要在肾脏中通过水解酶的乙酶胺化代谢，不受肝功能的影响，可与肝代谢药物联合用药，且不影响其效果，且对正常神经元的兴奋性无明显作用，口服后迅速吸收，1.3小时即可达到药物最高峰，生物利用度接近100%，不受食物的影响。临床数据显示，LEV可使难治性偏头痛的发生频率下降50%以上，并可一定程度的减轻头痛程度[20]。Ann 等[24]发现，LEV在儿童偏头痛中可明显减少发作频率及头痛程度，对残障程度也有一定程度的改善，且仅有轻微的行为改变，并无其它严重副作用。宋丽丽[25]对80例成人难治性偏头痛患者给予LEV治疗，LEV治疗有效率(95%)高于对照组氟桂利嗪治疗有效率(77.5%)差异有统计学意义，且副作用较小(5%)，主要副作用为头晕、嗜睡，且可逆。此外，LEV治疗偏头痛合并其他精神神经系统疾病(如癫痫、抽动)中也取得了较好的效果，可以作为偏头痛合并癫痫的首选药物。

2.左乙拉西坦合并氟桂利嗪治疗偏头痛：随着对偏头痛治疗的研究进展，越来越多学者将左乙拉西坦联合氟桂利嗪用于偏头痛的预防，且取得较好的临床效果。氟桂利嗪(Fluorezine)是一种通道阻滞剂，选择性的作用于钙通道，近几年发现，氟桂利嗪同时还可以作用于多巴胺受体、5-羟色胺和组胺，在缓解脑血管痉挛的同时还可以保护心肌及改善肾功能。氟桂利嗪用于预防成人及儿童偏头痛已有30多年的历史[26]。2014年，国家卫生和保健研究所首次公布了氟桂利嗪应用于预防偏头痛的指南[27]。2015年，国际头痛协会根据其临床有效性、副作用及耐受性对氟桂利嗪预防偏头痛指南进行了完善及补充[28]。氟桂利嗪治疗偏头痛的具体机制不详，推测可能是作用于皮层下结构，通过抑制各种神经源性炎性因子及血管源性炎性因子抑制头痛发作[29-30]。Karsan N[31]等对200例偏头痛患者进行研究，发现氟桂利嗪治疗有效率达87%，且副作用较小。

鉴于各种药物的相互作用、作用机制及代谢特点，人们发现左乙拉西坦联合氟桂利嗪治疗偏头痛可以取得更好的临床效果，徐涛[32]在104例成人偏头痛研究中结果显示：实验组(LEV+氟桂利嗪)有效率为86.5%，对照组(LEV)有效率为44.2%。汪新伟[33]研究也发现，观察组(LEV+氟桂利嗪)总有效率为90.9%,对照组(LEV)总有效率为了82%,观察组总有效率高于对照组。李运良[34]在47例难治性偏头痛患者研究中发现，该两种药物联合应用在难治性偏头痛治疗中也取得较好的疗效，观察组(LEV+氟桂利嗪)总有效率为78.7%,显著高于对照组(氟桂利嗪，60.4%)。王发旺等[35]研究发现左乙拉西坦联合盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛，可以降低血清CGRP、SP 水平，提示其可能的作用机制，从作用机制方面提供了左乙拉西坦联合氟桂利嗪更有效治疗偏头痛的证据，目前尚无此两种药物联合用于儿童偏头痛的研究报道，需要广大儿科同行进一步研究证实。LEV和氟桂利嗪的常见不良反应均多为头晕、嗜睡、乏力等，尚无神经精神症状等严重不良反应报道，联合用药后虽可加重不良反应，但均可耐受，且可逆[35]。同时可以利用其副作用解决偏头痛患者睡眠障碍的难题。研究证实，联合应用左乙拉西坦及氟桂利嗪可以更有效的缓解血管痉挛，调整脑部缺氧、缺血状态，显著改善患者脑循环，达到缓解头痛的目的，同时还可以降低SP、GABA、CGRP、NO等炎性介质，从发病机制方面控制头痛。

三、结论

综上所述，左乙拉西坦联合氟桂利嗪预防性治疗偏头痛可以明显减轻患者头痛症状，减少发作频率，建议在临床治疗中推广，但联合用药来源于临床工作者的工作经验，尚无科学证据支持，因此，对于该方案在治疗儿童偏头痛的临床疗效、副作用、药物剂量及疗程长短等各方面的评估，需要更多、更大临床数据的研究支持，目前国内外对于偏头痛的发病机制及治疗方案仍有争议，需要不断探索。