肠道微生态研究进展

2021-12-01赵元辰

光明中医 2021年19期

赵元辰

微生态是存在于植物或动物体内的包括共生微生物和病原微生物的共生生态群落。人体微生物种类繁多，数量巨大(包括细菌、古细菌、原生生物、真菌和病毒等)，共同组成了人体微生态系统。分为以下几类：口腔微生态系统、胃肠道微生态系统、泌尿道微生态系统、生殖道微生态系统、皮肤微生态系统和呼吸道微生态系统。肠道中有高达39万亿个微生物，其数量为人体细胞总和的1.3倍，主要是细菌，肠道菌群是人体最庞大、最重要的微生态系统，健康成人肠道栖息着500余种细菌，包含的细菌数达1014个，重量约1000 g，其基因组总和比人类多100倍[1，2]，被称“肠道元基因组”，是控制人体健康的“人体第二基因组”。包括需氧菌、兼性厌氧菌和专性厌氧菌。主要由拟杆菌门(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、放线菌门(Actinobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)和古生菌门组成，其中拟杆菌门和厚壁菌门的数量占到了90%以上[3]。以专性厌氧菌或兼性厌氧菌为主。大部分细菌在肠道内与人体共生。

1 肠道微生态平衡

肠道微生态平衡是正常微生物群与人体的动态性、生理性组合。在一定的时期内保持相对的平衡，在内外环境因素的作用下进行生理范围内的自我调节，建立新的平衡。肠道菌群的功能发挥对维持微生态平衡起着重要的作用。

肠道菌群主要通过以下几个方面对人体产生调节作用：①肠道菌群可以在肠道内形成生物屏障[4]，通过占位效应、营养竞争以及所分泌的各种代谢产物和细菌素等作用，抑制致病菌的过度生长，保护肠壁的完整，起到防御功能；②参与肠上皮细胞的翻转、隐窝深度、绒毛形态、肠上皮增殖、分化、凋亡和血管形成[5，6]；③调控肠道内分泌功能[7]，参与机体物质代谢、吸收，并将未消化的碳水化合物发酵产生短链脂肪酸(SCFAs)，促进肠道蠕动，调节神经信号转导和骨发育[8，9]；④调节免疫功能，刺激肠道相关淋巴组织成熟[10]和免疫耐受的形成。

2 肠道微生态的失调与疾病

微生态失调是指在内源性、外源性、个体等因素作用下，正常微生物群之间、正常微生物与宿主之间的微生态平衡由生理性转变为病理性状态[11]。主要表现为菌群比例失调、菌群密度及菌群多样性的变化。各组成菌群之间的比例失调包括定位转移，分为横向、纵向转移两类。

失调的肠道微生态可以增加初级胆汁酸向次级胆汁酸转化，促进肠道乙醇合成及内毒素释放，促进非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生[12]。将卵磷脂、胆碱及肉碱等转变成三甲胺(TMA)，再由肝脏转变成氧化三甲胺(TMAO)，增加CD36和清道夫受体A的表达，造成胆固醇在细胞内的堆积[13]，增加心血管疾病的发病风险[14]；调节机体能量存储、宿主基因表达、胆碱和胆汁酸代谢、肠肽激素分泌以及调节内源性大麻素系统等机制引起相关代谢性疾病[15,16]；引起机体免疫、炎症反应，导致炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)；增加肠壁通透性，引起细菌移位，导致细胞因子和趋化因子释放，慢性炎症出现，激素、抗菌素分泌，从而影响细胞内信号转导通路，并进一步激活癌基因或抑制抑癌基因，影响或改变肠道菌群结构而诱发肠道肿瘤[17]；导致肠屏障功能破坏，致病菌过度繁殖以及细菌或内毒素移位引起胰腺炎重症化、继发感染和死亡。影响激素水平和神经递质产生，通过肠-脑轴作用于人体中枢系统，影响人的心理、情绪和行为[18]，导致一系列的精神心理疾病。可引起全身免疫系统过度活跃，导致自身免疫。肠道微生态失衡相关疾病主要涉及消化系统疾病、心脑血管疾病、代谢性疾病、神经系统疾病、免疫性疾病等多种疾病。

研究指出，IBD的发生与肠道微生物多样性下降，厌氧共生菌(以拟杆菌门和厚壁菌门为主)显著减少相关。如溃疡性结肠炎患者肠道双歧杆菌丰度相对减少，大肠杆菌丰度相对增加。Jeffery等[19]发现部分肠易激综合征患者厚壁菌增多、拟杆菌减少。结直肠癌发生可能与链球菌、脆弱拟杆菌、粪肠球菌、具核梭杆菌及大肠杆菌等可能相关[20,22]；胃癌发生可能与Hp相关[23]。肠道细菌不仅可诱发原位组织癌变，亦可以诱发远部组织癌变。如肝螺杆菌(Helicobacter hepaticus)侵染小鼠肠道后，结直肠癌、前列腺癌及肝癌的发病率均上升。

冠心病可能与双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌、罗氏菌属减少，大肠杆菌、普雷沃氏菌(Prevotella)、柯林斯菌属增多相关[24,25]。2型糖尿病与梭菌目细菌减少相关；肥胖与拟杆菌减少直接相关；自闭症与促进结肠肠嗜铬细胞合成5-HT的土著芽孢杆菌减少可能相关[8]。

Tan等[26]前瞻性研究发现重症胰腺炎患者肠球菌的比例升高，双歧杆菌属的比例明显降低。Boursier等[27]应用16Sr RNA测序发现较重肝纤维化与肠道拟杆菌及瘤胃球菌增加，普氏菌的降低有关。

过敏性哮喘的发作可能与肠道厌氧菌密度增加相关，过敏性结肠炎发生与双歧杆菌的减少明显相关。Lü等[28]研究发现H7N9与双歧杆菌降低有关；发现原发性胆汁性肝硬化(PBC)可能与乳酸杆菌、拟杆菌、毛型杆菌等有益菌减少，肠杆菌、变形菌及奈瑟氏菌等条件致病菌增多相关[28]。Scher等[29]研究发现新发类风湿性关节炎与普氏菌显著增多可能相关。

3 肠道菌群调节在疾病治疗中的应用

微生态的失调与许多疾病密切相关，为临床治疗提供了新的思路，通过调节肠道菌群来治疗相关疾病。临床研究表明，应用粪菌移植(FMT)可以缓解IBD患者的临床症状[30]，治疗艰难梭菌反复感染，Buffie等[31]发现Clostridium scindens可通过调整肠道胆汁酸成分抑制艰难梭菌感染；在坏死型结肠炎小鼠模型中，罗伊氏乳酸杆菌可以上调IL-10，同时下调IL-6、肿瘤坏死因子α、TLR4和NFkB等炎性因子水平，而达到治疗作用。

肠道微生态影响人体的自然癌症免疫监测以及免疫应答[32]，增强机体抗肿瘤免疫能力。拟杆菌属可以增强细胞T淋巴细胞功能，对肿瘤起到免疫治疗作用[33]。

双歧杆菌、乳酸杆菌、部分梭菌、肠球菌、拟杆菌属可产生结合胆汁酸水解酶，此酶可把结合胆汁酸转化成游离胆汁酸，减少肠道对胆汁酸的重吸收，通过粪便排出体外。抑制FXR/FGF15信号通路，增强CYP7A1活性，促进胆固醇合成胆汁酸；乳酸菌种类繁多，功能各异，对胆固醇代谢具有不同的调节功能，如乳酸菌株细胞内可以积累胆酸，减少肠道胆固醇含量；抑制胆固醇胶束形成，降低肠道对胆固醇的吸收；分泌胆固醇还原酶，将胆固醇转化为粪甾醇，抑制HMG-CoA还原酶活性，降低胆固醇的合成。

有益菌可以有效减轻焦虑、应激反应，改善情绪[34]。如双歧杆菌可降低肠道神经元兴奋性，激活迷走神经调节，消除焦虑情绪[35]。瑞士乳杆菌NS8可提高海马5-HT及脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，改善动物模型认知能力。

Yilmaz B等[36]发现具有α-半乳糖苷酶表达能力的菌群，可以诱导机体产生自然防御机制，预防疟疾的发生；Jones等[37]发现某些肠杆菌可在机体内表达特定型组织血型抗原(HBGA)，促进诺如病毒感染B淋巴细胞增多，对诺如病毒起到抑制作用。张育彬等[38]研究发现有益菌水平与炎症因子呈负相关，瘤胃菌科与炎症因子呈明显的正相关。

4 中医药在肠道微生态中的调节作用

小柴胡加减方可以对肠道微生态进行双向调节作用，起到治疗疾病的作用[39，40]。葛根芩连汤可以使2型糖尿病患者肠道内柔嫩梭菌群含量增加，改善病情。半夏泻心汤、枳术汤、茵陈蒿汤、黄芩汤可以增加有益菌的相对丰度来调节肠道微生态平衡[41-44]。另有研究发现黄连解毒汤对肠道有益菌具有抑制作用[45]。该研究结果与上述研究结果不同，需进一步深入研究。香砂六君子汤、四君子汤、参苓白术等健脾方剂可以促进小鼠肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌的生长，升高肠道菌群多样性，抑制致病菌的生长[46-48]。

临床研究发现神曲、香菇多糖、灵芝、人参皂苷、白术、山萸肉、熟地黄、石斛、五味子、枸杞子、女贞子、锁阳能够促进双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，抑制肠杆菌和肠球菌的生长，减少细菌的异位[49]。