子痫前期的早期预测与预防措施研究进展

谢君怡然，季淑英，戚桂杰，孙丽君，张桂欣，赵金珩

（华北理工大学附属唐山市妇幼保健院产科，河北 唐山 063000）

子痫前期（preeclampsia，PE）发病率相对较高，是妊娠期高血压疾病的严重类型，其临床症状主要表现为妊娠20 周后发生的高血压、蛋白尿、水肿等，可导致早产、胎儿生长受限、母体抽搐、心肝肾等重要脏器损伤，严重时会导致孕产妇及胎儿死亡[1]。因此在妊娠早期对孕妇发生PE 的风险进行有效预测，并采用相应的预防措施进行处理一直是产科医生的关注焦点[2]。PE 发病机制复杂，可能与多种因素有关，其中血管内皮损伤和血栓形成被认为是PE 的主要发病原因。因为PE 的发生在临床上会引起一系列孕妇及新生儿不良妊娠结局，增加母儿死亡率，因此应早期筛查出高危人群，早期预防，以减少妊娠并发症的发生。本文从PE 的发病机制、预测方法、预防措施等多方面进行综述。

1 PE 的发病机制

目前临床上关于PE 的发病机制仍未阐明，但已形成了多种学说，血管内皮细胞受损或功能失调是PE 特征性的病理改变，血管内皮细胞在妊娠高血压疾病的发生中发挥了重要的作用。遗传因素也被认为是妊娠高血压疾病的发病因素之一。流行病学资料表明，有PE 家族史的孕妇发病率是普通人的3～4 倍,母亲的基因类型决定PE 的易感性[3]；有研究认为，滋养细胞浸润性减弱在妊娠高血压的发病过程中发挥着重要作用[4]。除此之外，妊娠高血压疾病的发生还受到免疫学因素的影响，正常妊娠时母体免疫系统低水平的激活可能与妊娠免疫的创建与维持有关。但PE 患者的免疫系统在正常免疫妊娠反应的基础上进一步激活，导致白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核 - 巨噬细胞等多种炎性因子的增高并产生很多氧化应激产物，这些可能都是导致血管内皮细胞损伤的介质[5]。

2 PE 的早期预测方法研究

PE 属于妊娠期特有且常见的严重并发症，是诱发不良妊娠结局的主要疾病之一，也是孕产妇死亡的第二大原因。近年来国内外许多学者在该病预测方面进行了很多研究并已取得部分进展，主要涉及疾病相关基因、临床高危因素、风险评估、血清学指标、超声指标等多个方面，但目前仍然缺乏统一的预测标准。

2.1 妊娠相关血浆蛋白（PAPP-A） PAPP-A 是由胎盘合体滋养细胞和蜕膜合成的一种与妊娠相关的大分子糖蛋白，存在于人体血浆当中，正常妊娠期妇女血浆中PAPP-A 含量会随着其孕周增大而逐渐增多。目前国外研究报告显示，PE 患者的血清PAPP-A 水平在妊娠早期即低于正常孕妇，这可能与早期胎盘病理改变的发生有关，而早期低水平PAPP-A 发生自然流产、胎儿生长受限、早产和PE 等的风险也会大大增加[6]。PAPP-A 是近年来发现的与PE 发病密切相关的标志物之一，其属于一种在滋养层中起作用的蛋白酶，主要通过抑制胰岛素样生长因子（IGF）来促进胎盘血管的正常生长及发育。

2.2 胎盘组织分泌的生长因子（PLGF） 妊娠中胎盘的形成最为独特。PLGF 在胎盘形成、发育和血管新生中起着重要作用。PLGF 表达于胎盘，是血管内皮生长因子（VEGF）家族成员之一，在正常妊娠时呈高表达，与胎盘密切相关，在未孕女性中几乎检测不到。 PLGF 可以刺激内皮细胞增殖，促进胎盘血管生成，同时PLGF 可以促进滋养细胞的有丝分裂，抑制滋养细胞的凋亡。而PLGF 的低水平可以使胎盘血管生成障碍和抑制滋养细胞有丝分裂，进而导致胎盘功能不良，增加了PE 的发生 概率[7]。

2.3 VEGF VEGF 是一种序列高度保守的二聚体糖蛋白，其中胎盘是VEGF 的主要来源。有研究表明，VEGF能够促进血管内皮细胞的生长；其在妊娠早期就有明显升高，在第16 周其血清浓度达到高峰，而PE 患者外周血中VEGF 的浓度均比正常孕妇浓度低[8]。银杉等[9]研究发现，PE 患者体内总VEGF 水平是升高的，而游离VEGF水平是降低的。VEGF 的主要功能是诱导内皮细胞分化、增殖、浸润、增加血管通透性和促进形成新生血管，因此VEGF 在稳定血管内皮细胞中发挥了重要作用。

2.4 抗血管生成因子 关于抗血管生成因子，目前研究主要集中在可溶性内皮糖蛋白（sEng）、可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）等。sEng 与sFlt-1 均由胎盘血管内皮细胞和合体滋养细胞分泌。sFlt1 是酪氨酸激酶受体 -1（Flt-1）的剪接变异体，其属于一种多变糖基化蛋白，它在血液循环中结合并阻止VEGF 和PLGF 发挥作用。而sEng 是由内皮素（CD105）加工后形成，是另一种在PE中表达增强的抗血管生成因子，形式类似于sFlt-1。sFlt-1的异常增高是母体内皮细胞损伤的重要机制。有研究发现，与正常妊娠比较，在PE 临床发病前的2～3 个月，母体血清中s Eng 水平异常升高[10]。

3 PE 的预防措施研究

目前临床针对PE 的预防，从抗凝药物、抗氧化剂、利尿剂、生活方式等多方面进行了多项早期干预性研究，但抗氧化剂以及利尿剂使用已被证实不具有保护作用；而抗凝药物以及生活方式干预对特定人群预防PE 有一定的作用，这些预防措施的效果如何有待进一步研究。

3.1 阿司匹林 阿司匹林是一种常见的抗炎镇痛类药物，具有抗血小板凝集、抗炎等多方面的作用，在临床中应用较为广泛，其通过抑制血栓素A2 的形成达到抗血小板凝集作用。妊娠期高凝状态易诱导血管内血栓的形成，而自然流产、胎儿生长受限、胎盘早剥、早产和PE 等众多不良妊娠结局的发生都与妊娠期高凝状态有关。国内研究表明，小剂量阿司匹林能有效降低高危孕妇的PE 和胎儿生长受限的发生率[11]。魏清敏等[12]研究表明，阿司匹林能够降低PE 的发病率及早产率，延长孕周，推迟PE 发病时间，改善孕产妇及新生儿的妊娠结局，减少不良围产期事件的发生。阿司匹林属于环氧化酶抑制剂，安全性较高，对孕产妇肝肾功能伤害较小。

3.2 抗氧化剂 维生素A 是一种脂溶性维生素，又称视黄醇，是人体代谢不可缺少的物质之一。王璐等[13]通过比较重度PE、轻度PE 及正常孕妇血清中维生素A、维生素E 正常及异常的占比，得出了孕妇血清中维生素A、E 水平与PE 的发病过程有着一定的相关性，并认为其水平的监测对PE 疾病有着一定的预示作用，针对水平偏低的情况可以及时采取相应措施，这有利于PE 的早期发现与预防。杨建会等[14]通过监测正常孕妇、PE 孕妇血清中维生素A 和维生素E 水平，得出了维生素A、维生素E水平与PE 发病呈负相关，治疗后其水平可恢复。而李仲均等[15]研究表明，维生素A 和维生素E 可以有效抑制机体氧化应激反应，降低孕妇PE 发病率，改善孕产妇及围产儿不良妊娠结局。迄今，众多学者在关于维生素与孕期PE 相关性的研究上观点各异，因此还需要进一步研究。

3.3 低分子肝素 肝素存在于肺、血管壁、肠黏膜等组织中，在体内主要通过肾脏代谢，不会通过胎盘与乳汁代谢。低分子肝素是普通肝素通过酶或化学解聚过程产生的小分子片段产物，多数用于预防深静脉血栓形成。相对于普通肝素，低分子肝素不良反应较少。低分子肝素在预防与治疗PE 的原理上与阿司匹林类似，其主要通过抗凝作用，来增加全身脏器血流灌注，可减少胎盘小动脉血栓的形成。低分子肝素预防PE 的临床疗效较好，可作为重度PE、复发性PE 妊娠妇女的预防性用药。小剂量阿司匹林和低分子肝素是目前产科领域用于改善胎盘微循环、预防子痫的药物，两者联合可发挥协同作用，疗效较好。

3.4 营养素 ①镁：硫酸镁是临床上治疗重度子痫治疗的首选药物，其具备解痉、镇静、扩张血管及降压的作用，对重度PE 患者使用硫酸镁可延长妊娠时间和预防抽搐发作。孕期缺乏镁会导致PE 病死率增高，因此建议孕产妇增加摄入富含镁的食物。②钙：2018 年世界卫生组织建议膳食钙摄入量较低的孕产妇，每天补充钙（1.5～2.0 g口服元素钙）以降低PE 的风险[16]。吴惠珍等[17]通过对90 例PE 患者及100 例正常孕晚期妇女血清25- 羟基维生素D、钙离子水平的研究，发现PE 患者具有较低的血清25- 羟基维生素D 水平、钙离子水平，得出了维生素D 及钙质的缺乏与PE 的发生及发展相关的结论。高颖等[18]研究发现，通过外源性补充钙剂可有效缓解PE 并发症，改善妊娠结局。

3.5 运动及饮食控制 孕期增重过度会使PE 的风险增加。刘玉娟等[19]研究表明，孕期体质量的管理，可防止PE 病情加重、改善妊娠结局。有研究证实，孕妇每周进行一定时间的中等强度运动（如快步走、慢跑、骑自行车、游泳等），可使PE 的发病率降低，孕期应选择合理均衡的饮食并进行一些简单的有氧运动，注意个体差异，选择适合自己的运动方式和运动量[20-21]。但也有学者研究发现，仅进行孕前运动和孕期运动对PE 没有保护作 用[22]。所以运动与饮食对PE 的预防作用需要临床上进一步深入研究。

4 小结与展望

早期妊娠联合多项指标评估可用于预测PE，但需进一步研究以提高预测的可行性及有效性，为PE 的早期治疗提供可靠的依据。妊娠期服用小剂量阿司匹林联合低分子肝素可降低PE 的发生概率，但尚缺乏统一的治疗方案，因此需尽早筛查、诊断对高危PE 人群改善母婴预后及制定合理的临床干预方案有十分重要的意义，临床仍需进行深入探索，以改善PE 患者预后。