多囊卵巢综合征和宫颈机能不全的相关性研究进展

肖莹，李蓉，王永清

(北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄妇女常见的一种复杂的内分泌和代谢异常疾病。目前使用较为广泛的是鹿特丹诊断标准[1]：稀发排卵或无排卵，临床或生化的高雄激素血症，超声示双侧卵巢多囊样改变，以上3条标准符合其中2条且排除其他引起高雄激素血症的疾病即可诊断为PCOS。宫颈机能不全(cervical insufficiency，CIC)是指妊娠后在达到足月妊娠前宫颈消失、变薄，宫颈管扩张、变宽的临床状态，最终导致中期妊娠流产/早产。目前CIC的诊断缺乏客观的金标准。一项关于我国的回顾性研究表明，PCOS患者在接受辅助生殖技术治疗后，CIC的患病率明显高于非PCOS女性。PCOS合并CIC的妊娠结局预后差[2]，子痫前期、妊娠期糖尿病、早产、低出生体重儿的发生率明显升高，说明PCOS与CIC在病因和发病机制上存在相关性。目前关于PCOS发生CIC的预测标准和两者在发病机制上的相关性研究较少。现从种族、遗传、生活方式、激素、感染等方面探讨PCOS与CIC之间可能存在的相关性。

1 种族和遗传

1.1种族特异性 因地域和生活环境不同，不同种族的PCOS和CIC患病率存在差异。PCOS在临床表现、肥胖和胰岛素抵抗方面存在明显的种族差异。Zhao和Qiao[3]为了探讨PCOS的种族差异及临床代谢特点，分别从高雄激素血症、少精/闭经、多囊卵巢、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征等方面提出，东亚女性体质指数较低，高雄激素表型较轻，但代谢综合征患病率较高。特别是南亚人，胰岛素抵抗和代谢综合征的患病率均较高，且PCOS表现的年龄更早，这可能与其种族倾向于患有胰岛素抵抗和2型糖尿病有关。因此，PCOS的患病率在地域上以亚洲人为主，特别是南亚人，在种族上黑种人的患病率高于白种人。基于PCOS表型的异质性，评估种族与PCOS代谢特征之间的可能联系尤为重要。为了更好地筛查和诊断PCOS高危种族群体，需要制订符合不同地域、种族的人体测量阈值指南。

CIC是一种相对少见的妊娠期并发症，PCOS合并CIC的患者有种族差异性。Wolf等[4]研究结果显示，与白人相比，黑人女性患CIC的概率更高，这可能与黑人女性流产/早产的发生率显著升高有关，控制一些潜在混杂因素后，这一人群中黑人女性被诊断为CIC的概率是白人女性的3倍。Feigenbaum等[5]研究指出，南亚PCOS女性CIC的患病率高于非PCOS患者。PCOS与CIC在种族分布上具有高度相似性，均以黑人女性患病率较高。这种种族的相似性，为后续研究两者的相关性提供了理论依据。

1.2遗传特异性 PCOS是一种高度复杂的多因素疾病，被认为是免疫、遗传和环境因素相互作用的结果。遗传因素已被证明在CIC导致的流产/早产中发挥作用。

PCOS是一种家族遗传性疾病。Mary等[6]研究了纤溶酶原激活物抑制剂1型4G/5G多态性对PCOS的影响，结果显示，纤溶酶原激活物抑制剂1可抑制纤溶酶原转化为纤溶酶，因此纤溶酶原激活物抑制剂1可能对不孕症、自身免疫性疾病和各种癌症等有影响。长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一种长度超过200个核苷酸的RNA[7]，lncRNA在多种疾病中发挥作用，在宫颈癌、卵巢癌等妇科肿瘤的发病机制中也发挥重要作用[8]。PCOS是一种多基因家族遗传性疾病，目前有关PCOS遗传物质的研究主要是全外显子和全基因组的深度测序，这种测序可以发现更大效应的罕见变异，以深入研究PCOS的遗传性。

CIC的致病因素也具有遗传易感性。Warren和Silver[9]对遗传学中的组织代谢与CIC的关系进行研究，发现了胶原蛋白、透明质酸、硫酸化糖胺聚糖和胶原提取物，并指出结缔组织相关代谢基因(胶原蛋白1A1、转化生长因子-β)在CIC中发挥重要作用。Sundtoft等[10]发现在凝集素2基因中，较低、中等血清水平和低血浆水平的凝集素2基因可增加由于CIC所致的流产/早产风险。这种遗传易感性是否对CIC的发病机制有意义，还有待于进一步研究。

目前关于PCOS和流产/早产的生物标志物已有报道。Galazis等[11]将PCOS和流产/早产生物标志物的数据库进行整合，首次确定了6个蛋白质生物标志物：抗体识别内源性总蛋白M1/M2、波形蛋白、果糖双膦酸醛缩酶A、热激蛋白1、过氧化物酶-1和转铁蛋白。目前关于PCOS与CIC各自特异性的遗传基因及两者共同的遗传性致病基因研究较少，有待深入探讨。

2 生活方式

PCOS患者的致病因素复杂多样，生活方式也是多种疾病的影响因素。健康的生活方式对改善PCOS患者诊疗结局和早产的风险具有重要意义。

2.1肥胖 肥胖可干扰下丘脑-垂体-卵巢轴，出现月经紊乱、排卵障碍和不孕。肥胖常引起激素紊乱和生育能力低下，也会导致延迟妊娠，增加流产/早产率，降低辅助生殖治疗不孕的成功率。肥胖是PCOS的重要临床特征之一，PCOS中约50%有肥胖，有PCOS的肥胖女性高雄激素和卵巢多囊样改变较非PCOS的女性更严重[12]。Godtfredsen等[13]指出，中央型肥胖和炎症是决定PCOS中纤维蛋白可溶性的重要因素。肥胖的PCOS女性患静脉血栓的风险增加。静脉血栓的形成可导致肺栓塞、羊水栓塞等严重并发症，同时也可导致流产/早产的发生。

Sneider等[14]指出，在流产/早产中发生率最高的是CIC，占28%。尽管肥胖与CIC的相关性尚不明确，但肥胖对于流产/早产的影响已取得共识。瑞典的一项研究调查了孕妇肥胖与流产/早产风险之间的关系，将早产分为三组：极度早产(22～27周)、中度早产(28～31周)和重度早产(32～36周)，重度早产和中度早产的风险随体质指数的增加而增加，而重度早产与肥胖相关风险最高[15]。尽管上述研究提示肥胖与流产/早产具有相关性，但肥胖妇女流产/早产的机制尚不明确。

2.2吸烟 吸烟对女性的生育能力有明显的负面影响。有研究发现，吸烟导致PCOS患者排卵障碍风险增加[16]。烟雾中的有毒物质可以破坏卵泡形成，导致排卵前卵泡过早黄体。这些有毒物质也可使卵母细胞成熟并最终加速原始卵泡池的耗尽[17]。因此，生活方式的改变应作为PCOS患者，尤其是排卵障碍女性的一线治疗方案。

多项流行病学研究表明，孕妇在妊娠期间吸烟与严重的不良妊娠结局相关，包括CIC导致的流产/早产、死产、低出生体重儿和新生儿死亡等[18-20]。在流产/早产的病因中CIC占较大比例。虽然吸烟直接导致CIC的机制尚未明确，但吸烟与流产/早产可能的关系包括[21]：①吸烟易导致宫内感染、CIC和早期的胎膜破裂；②氧化应激和抗氧化能力降低；③黄体酮水平降低；④催产素敏感性和前列腺素的产生增加，促进子宫收缩，诱发吸烟者流产/早产。吸烟作为一种不良的生活方式可以导致PCOS，流产/早产的患病风险增加。因此，应以调节生活方式为治疗的基本手段，降低CIC的发生率，从而获得良好的妊娠结局。

3 激 素

血清高雄激素血症是PCOS的诊断标准，在PCOS患者血清中抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平较高也得到了验证。这两种激素在CIC导致的流产/早产中也有相关报道。

3.1抗AMH AMH是转化生长因子-β二聚体糖蛋白超家族成员之一，是分子量为140 000 的二聚体糖蛋白，由两个相同的分子量为70 000的亚基通过二硫键连接组成，经蛋白酶裂解为两个N和C端的二聚体后才具有生物学功能[22]。AMH曾作为评估卵巢储备的有效指标，不仅在卵巢中对卵泡发育发挥调控作用，也可在性腺外发挥重要的神经内分泌功能[23-24]。AMH与流产、早产、妊娠期高血压疾病、子代远期健康等广义生殖结局的关系是近年来生殖领域研究的热点，其作用机制值得深入探究。

3.2AMH和PCOS 卵泡液中AMH的浓度与颗粒细胞的增殖呈负相关，正常的生理功能会随着年龄的增长和PCOS的发生而受到干扰。在POCS患者中生长阶段卵泡数量增加，在产生AMH的腔前和小腔前滤泡中尤为明显。颗粒细胞产生的AMH在无排卵PCOS中是正常卵巢的75倍，在正常排卵PCOS中是正常卵巢的20倍[25]。这表明PCOS中血清AMH水平升高反映了颗粒细胞的内在失调。目前PCOS患者AMH水平较高的原因尚不清楚。但有证据支持雄激素与AMH水平呈正相关[26]。这可能是由于AMH过量在较大的卵泡中持续表达，引起选择优势卵泡缺陷，从而导致排卵障碍。血清AMH在PCOS的病理生理中具有重要意义，临床上可以将血清AHM水平作为PCOS的诊断和预测指标。

3.3AMH和CIC导致的流产/早产 目前血清中AMH水平与CIC导致的流产/早产关系的研究有限，其相关性尚无一致结论。Hsu等[27]发现在高AMH水平的PCOS患者中，胎儿生存能力持续下降，表现为妊娠中后期的无痛性宫口扩张，引起流产/早产。高AMH与流产/早产的相关性较复杂，AMH是由卵巢分泌，但其受体分布于卵巢、子宫和下丘脑垂体，这使AMH对宫颈肌纤维的维持、重构或收缩性发挥抑制作用从而导致流产/早产。一项纳入25 165个新鲜胚胎移植周期的回顾性研究显示，AMH水平高于75%(9.75 μg/L)增加PCOS患者的早产风险(OR=4.0，95%CI1.94～8.08)，AMH水平高于90%(10.10 μg/L)增加冻融胚胎移植的早产风险(OR=2.0，95%CI1.16～3.36)[28]。但血清中AMH与流产/早产的相关性仍有待进一步前瞻性大样本研究进行验证。

米勒管组成的子宫最初由隔膜分隔，当中间的隔膜消失后融合形成子宫，当米勒管缺陷时可造成先天性子宫发育异常。Ege等[29]回顾性分析发现PCOS与子宫异常的发生显著相关。Mastrolia等[30]研究表明，子宫异常与CIC发生密切相关。在子宫异常的情况下，所有产科并发症的发生率均显著升高，且CIC与子宫解剖结构异常独立相关。其原因可能是作用于子宫下段的压力对宫颈的功能有潜在影响，使相应孕周妊娠的能力受到限制，导致流产/早产。

3.4高雄激素血症 PCOS不仅是一种卵巢功能异常为主的妇科疾病，还是一种涉及肥胖、胰岛素抵抗及糖脂代谢相关的全身代谢性疾病。肥胖导致PCOS的机制是雄激素合成的前体物质胆固醇在17α-羟化酶的作用下生成大量的雄激素，雄激素在外周脂肪组织转化为雌酮，并与卵泡分泌物的雌二醇共同作用于下丘脑及垂体，导致黄体生成素/卵泡刺激素比例失衡，使卵泡发育异常，最终导致PCOS。另外，有研究指出，脂肪细胞和大脑雄激素受体在维持女性生育能力方面具有重要作用，神经内分泌雄激素作用被认为是PCOS神经内分泌功能障碍的关键机制[31]。这项研究证实了高雄激素作用诱导PCOS涉及多个组织，大脑和脂肪细胞可能是雄激素受体的关键靶点，可为PCOS的靶向治疗提供依据。

目前认为CIC的主要病因包括：①以往的分娩史、妇科手术和宫颈扩张有关的操作；②在PCOS中，与排卵障碍有关的CIC主要与内分泌激素异常有关，主要是高雄激素血症，其次是促性腺激素和枸橼酸氯米芬的使用[32]。一项队列研究发现，与非PCOS的孕妇相比，PCOS孕妇CIC的患病率较高，其在妊娠末期表现出胎龄更早和妊娠结局更差[2]。一项CIC预测模型的研究发现，基础血清睾酮是预测CIC发生的危险因素[33]。雄激素对宫颈的重构至关重要，通过改变宫颈胶原酶活性和成熟度，减少纤维胶原组织从而导致CIC，并造成早产/流产。有高雄性激素的PCOS产妇可能是CIC的潜在风险因素，但有待于进一步研究。

4 感染和(或)炎症

PCOS患流产/早产比例高于非PCOS女性，其中大多数为自发性流产/早产[34]。目前，PCOS患者的炎症标志物包括白细胞介素-18、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等，且均高于非PCOS患者[35]。早产的主要原因是感染，早产患者羊水中的炎症细胞因子水平升高，与PCOS有关的潜在炎症介质可能促进自发性流产/早产的发生。因此，PCOS与自发性流产/早产在炎症发病机制上存在相关性。

4.1PCOS-低炎症状态 PCOS与其他慢性疾病(如肥胖、2型糖尿病)均处于低级别炎症状态。非特异性免疫系统是一线防御机制，可引起慢性全身炎症状态[36]。Barrea等[37]认为，慢性低级别炎症是由于胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖、2型糖尿病之间的潜在联系所致。胰岛素抵抗和高血压是PCOS炎症的促发因素，而胰岛素抵抗、高血压和低水平炎症的三联反应是双向的，是PCOS病理生理学的基础。其机制可能是线粒体、信使DNA突变和线粒体功能障碍所致[38]。慢性低级别炎症相关基因可能通过介导PCOS的高雄激素血症、肥胖、胰岛素抵抗和无排卵而发挥作用。

4.2自发性流产/早产与感染和(或)炎症 感染和(或)炎症在自发性流产/早产中起重要作用。Choi等[39]指出早产、早产胎膜早破和CIC是导致自发性流产/早产的三个主要原因。其发病机制可能是羊膜腔内的细菌产物激活免疫系统，增加各种细胞因子的产生，从而刺激蜕膜间质细胞或绒毛膜分泌前列腺素。前列腺素可刺激子宫肌层收缩或促进基质蛋白酶活性，导致细胞外基质重构、宫颈成熟或胎膜破裂。子宫肌层收缩、宫颈成熟或胎膜破裂不同介质的产生可能先于早产、早产胎膜或CIC，从而导致不同程度的炎症反应。虽然CIC引发自发性流产/早产的原因不同，但感染和(或)炎症与过早的宫颈改变是主要的潜在机制。

Jung等[40]检测发现血清C反应蛋白与羊水中的白细胞计数预测感染和(或)炎症的准确性相似。此外，孕前诊断为CIC的产妇，在孕期定期进行宫颈管长度的监测[41]，并对宫颈缩短者行宫颈环扎术，术后定期监测C反应蛋白的变化，结果显示进行性的C反应蛋白水平升高是导致宫颈环扎失败的重要原因。Kim等[42]研究表明，在孕周小于32周CIC的产妇中，羊水中C3a水平升高与感染和(或)炎症所致的自发性流产/早产风险增加独立相关，说明羊水中补体的激活可能在调节宿主对感染和(或)炎症的应答中发挥重要作用。因此，炎症反应和免疫应答可能在CIC导致的自发性流产/早产机制中起重要作用。

5 小 结

PCOS和CIC的相关因素包括种族、遗传、生活方式、激素水平、感染。可见，两者在病因和发病机制上可能存在关联，这也很好地解释了临床上PCOS合并CIC患病率高的原因。目前还不能很好地预测和筛查基于PCOS合并CIC的病例，对于两者共同的病因分析较少，致病机制仍未完全明确。未来应深入研究两者共同的致病基因，从遗传学角度探索两者的相关机制，以获得良好的治疗靶点，降低PCOS合并CIC患者流产/早产的发生率，以获得良好的妊娠结局。