非杓型高血压的发生机制及其治疗进展

李杰，赵英强

(天津中医药大学第二附属医院心内科，天津300150)

随着电子动态血压监测技术的发展，24 h动态血压监测为高血压的诊断、分型、治疗评估和预后提供了更加可靠的临床研究证据[1-5]。血压在健康个体中表现出24 h节律，通常白天晨起与下午出现两个的高峰，夜间在睡眠中血压下降10%～20%，形成低谷[7-8]。O′Brien等[6]首次依据夜间血压下降的百分比，将高血压患者分为杓型和非杓型。非杓型高血压是指夜间与白天的平均收缩压之比>0.90[9-10]，而杓型高血压是指存在正常的昼夜血压变化。随后的研究表明，非杓型高血压患者的心脑血管事件发生率与杓型高血压存在明显不同[11]。非杓型高血压患者的脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、冠心病事件和心血管疾病死亡风险均较杓型高血压明显增加[4]。Kario等[12]监测家庭夜间血压(2:00、3:00和4:00)、诊室血压和晨起家庭自测血压，结果显示，夜间血压相对能更准确地预测高血压患者的心血管事件，而与诊室血压和晨起家庭自测血压无关。并且非杓型高血压会引起心脏重构[13-14]和心血管事件[15]。虽然众多研究证据表明非杓型高血压的显著危害性，但却无针对性有效的治疗方案。因此，应首先明确非杓型高血压的发病机制，以便临床进行针对性、更有效的治疗，改善由其引起的心血管系统损害。现就非杓型高血压的发病机制、治疗进展和展望予以综述。

1 非杓型高血压的发病机制

影响血压昼夜节律的因素众多，并且不同个体之间病因和发病机制不尽相同。参与血压正常生理调节的机制可以互相代偿补充，并且高血压发病机制与其引起的病理生理变化也很难截然分开。非杓型高血压的发病机制，即遗传与环境因素升高夜间血压的途径和环节，至今没有完整统一的认识。目前非杓型高血压的发病机制主要集中在以下几个环节。

1.1生物钟基因表达 目前已经明确昼夜节律是血压昼夜变化的重要内源性决定因素[16]。血压的昼夜变化主要依赖于中枢神经系统和外周器官中的生物钟基因表达[17]。之前认为血压的昼夜节律由中央生物钟调节。Witte等[18]观察到，正常血压和高血压大鼠中视神经上核被破坏后其血压改变为非杓型高血压模式，这表明视神经上核在血压昼夜调节中起作用。最近研究表明，昼夜节律的生物钟不但在中枢神经系统，同时也存在于周围组织中，尤其是在心脏，血管系统，肾脏和神经内分泌系统中，并且对于血压昼夜节律的调节作用也十分重要[19]。核心生物钟基因Per(Period)、BMAL1(brain and muscle arnt-like 1)、CRY(Cryptochrome)和CLOCK(Circadian locomotor output cycles kaput)等表达水平及其靶基因(占总基因的8%～10%)在包括肾脏、心脏和内分泌系统在内的周围器官/系统中对于调节夜间昼夜血压节律起着重要作用[20]。据报道，小鼠的BMAL1基因敲除后血压降低，且血压的昼夜变化明显，心血管内皮细胞损伤也很明显[21]。小鼠的Clock基因敲除后其尿钠排泄增加，也会出现夜间血压降低，甚至出现心率降低和心率昼夜节律振幅降低[22]。Dashti等[23]研究也显示生物钟基因对于收缩压会引起很显著的昼夜变异。随着研究发展，未来将有更多的生物钟基因被发现，而在非杓型高血压中往往能够发现这些生物钟基因的损伤。并且生物钟损伤在造成夜间血压下降不足的同时，往往还会造成睡眠紊乱、心律失常和血脂、血糖代谢障碍等一系列改变。

1.2睡眠障碍

1.2.1非呼吸睡眠障碍 在世界范围内，长期睡眠受限包括入睡困难或者睡眠时间每晚不足7 h是个普遍的问题[24]。有研究显示现实中睡眠时间每减少1 h，发生非杓型高血压的风险就会增加37%[25]。最新的年轻人冠状动脉风险和发展(Coronary Artery Risk and Development in Young Adults,CARDIA)研究更是证实了在白人和黑人不同种族中，睡眠障碍对夜间收缩压和舒张压都具有明显影响，且5年内睡眠障碍患者发生非杓型高血压的风险明显升高[26]。众多的荟萃分析也支持睡眠时间减少和非杓型高血压之间的紧密关系[27-29]。但是,关于西班牙裔社区健康研究/拉丁裔美国人研究的Sueo睡眠辅助研究(Hispanic Community Health Study/Study of Latinos,HCHS/SOL)，却未能证实睡眠时间与非杓型高血压之间的相关性[30]，有可能与研究设计中自我评估的睡眠时间与客观的睡眠时间存在差异，以及不同种族对于习惯睡眠时间与个体睡眠需求的差异所造成的。

此外，夜班工人和不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)患者因为外界因素均易引起睡眠障碍。夜班工作的工人中每3人就有1人存在睡眠障碍[31]，多项研究也显示夜班工作与非杓型高血压之间存在关联[32-35]。一项关于12 128例RLS患者回顾性研究，结果提示RLS患者中19%～28%同时存在非杓型高血压，推测RLS会直接引起非杓型高血压，具体机制有待进一步研究[36]。此外，最近的一项荟萃分析针对102 408例RLS受试者的9项横断面研究发现，与对照组相比，RLS受试者的非杓型高血压患病率高36%[37]。由于夜班工人作息颠倒，RLS患者睡眠期间的周期性肢体运动，均易出现清醒/睡眠节律失调，造成睡眠障碍，而引起非杓型高血压。这些也都足以证实夜间非呼吸性睡眠障碍与非杓型高血压的发生存在紧密关系。

1.2.2呼吸性睡眠障碍 阻塞性睡眠呼吸暂停是呼吸性睡眠障碍中最常见的原因，已成为欧洲心脏病学会最新指南中继发性高血压的病因之一[38]，也是“难治性”高血压的主要病因[39]，同时与非杓型高血压关系紧密[40-44]。阻塞性睡眠呼吸暂停是指反复出现至少10 s或者更久的上呼吸道部分性(呼吸不足)或完全性(呼吸暂停)发作。因为反复发作呼吸暂停而引起动脉缺氧，高碳酸血症，伴有睡眠障碍，以及胸腔内压力的变化，继而引发一系列自主神经激活，最终引起夜间血压异常升高。

1.3褪黑素减低 褪黑素是一种主要在夜间由松果体产生的激素，在调节生物昼夜节律中起着重要作用[45-46]，也包括血压昼夜节律的调节[47-49]。褪黑素对血压的昼夜节律的影响可能是由于其对自主神经活动具有交感神经抑制和副交感神经激活的调节作用所致[50-51]。也可能是褪黑素通过抗氧化和调节血管舒张收缩，直接扩张周围动脉血管，增加夜间的血容量从而降低夜间血压[47]。褪黑素分泌受损引起普通人群收缩压夜间下降幅度降低，严重者还可造成非杓型高血压[52-53]。Jeong等[55]对白人和黑人不同种族的健康年轻人的夜间褪黑素分泌研究，再次证实了褪黑素减少导致非杓型高血压，但其分泌增减对于夜间舒张压却没有关系。

1.4自主神经系统损伤 自主神经系统同样存在昼夜节律[56-58]，通过将交感神经和副交感神经信号传递至心脏、肾脏和血管系统，发挥调节夜间血压关键作用[59]。非杓型高血压的患者往往存在自主神经受损，交感神经活动增强，副交感神经张力减弱[60]。越来越多的证据表明，非杓型高血压患者常常伴有因交感神经昼夜节律损伤而引起的代谢异常和相关心血管疾病[51,61]。Rahman等[62]证明了在代谢异常动物模型中，非杓型高血压与交感神经功能的昼夜节律变化关系密切。自主神经的儿茶酚胺(多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素)水平改变可引起血压昼夜节律的改变[63]。与杓型高血压患者相比，非杓型高血压患者循环中去甲肾上腺素较低，外周阻力较高。Grassi等[64]研究表明，在非杓型高血压中交感神经激活程度与夜间收缩压或舒张压下降幅度之间存在相关性。最新的研究表明，非杓型高血压患者也可能是通过生长分化因子15表达上调，继而激活交感神经系统引起的夜间血压下降不足[65]。

1.5神经源性直立性低血压 2018年美国自主神经科学学会/欧洲自主神经联合会神经源性仰卧位高血压专家共识中明确指出，新诊断的神经源性直立性低血压(neurogenic orthostatic hypotension，nOH)患者必须在诊断时和确诊后定期进行神经源性仰卧位高血压(neurogenic supine hypertension，nSH)筛查，因为大约一半的nOH患者会发展成nSH[66]。与原发性高血压不同，大多数nSH患者的诊室血压是正常，甚至在站立时会出现严重低血压[67-69]，但是夜间平卧位入睡时血压明显异常升高形成非杓型高血压。

用于nOH治疗的升压药物可能会掩盖或加重nSH，一项包括雷米多巴(4个研究，包括485例患者)和米多君(2项研究，共349例患者)治疗nOH临床试验荟萃分析提示药物治疗后发生nSH风险相关，尤其是米多君治疗后明显增加患者卧位时收缩压与舒张压。因此，nOH合并nSH的患者在血压管理存在矛盾，必要时nOH患者需要在夜间服用降压药物，但是会增加夜间起床后因低血压而引起摔倒的风险[70]。此外，动脉压力反射弓的传入、中枢和传出通路损伤，肾素-血管紧张素-醛固酮轴的破坏，或交感神经传递受损，血管肾上腺素受体水平的去神经超敏性也会造成nSH，形成非杓型高血压[71-73]。

1.6肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活 RAAS通过调节体内水钠、交感神经和血管舒缩张力平衡的机制，调节血压24 h昼夜节律的变化。尤其是肾内的RAAS的激活在非杓型夜间血压增高中具有关键作用[74]。在非洲交感神经活动和动态血压黑人与白人不同种族研究发现，在低肾素的条件下RAAS对于夜间血压失调可能与交感神经系统失调有关[75]。无慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者白天和夜间的尿中血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)水平均较低，CKD患者白天的尿中AGT水平高于夜间[76]。此外，动物实验表明，肾内RAS成分如AGT，血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)和AngⅡ1型受体蛋白的表达在静止期与血压的升高和尿蛋白排泄同时增加并达到峰值，并且与CKD动物相比，这些尿蛋白排泄明显增加[77-78]。肾小球通透性增加可能会增加进入肾小管腔的AGT排泄水平，肾小球通透性的昼夜节律波动会影响肾内RAAS的昼夜节律。因此，肾内RAAS激活的昼夜节律可能导致肾脏损害和高血压，两者均与血压昼夜节律变化失常相关，继而形成非杓型高血压。

1.7CKD CKD合并的高血压中多见非杓型高血压，Wang等[29]在1 322例CKD患者中(56%的慢性肾小球肾炎)60%发现了非杓型高血压。可能机制除了RAAS激活，还有可能交感神经系统的慢性过度活化[79]和血管α肾上腺素受体敏感性增强[80]。此外，CKD患者的内皮中一氧化氮合成减少[81]导致夜间血压下降不足，也可能直接通过内皮功能障碍或通过增加交感神经激活导致夜间血压下降不足。研究表明，与杓型高血压相比，非杓型高血压患者内皮血管功能障碍更明显[82]。在绝经后女性中，内皮功能障碍与夜间血压升高紧密有关[83]。除了在局部调节周围血管张力中起重要作用外，一氧化氮还对中枢神经系统交感神经活性具有强烈抑制作用[84]。因此，一氧化氮生物利用的降低不仅会导致内皮依赖性血管舒张功能减弱，而且会减少对交感神经活性的抑制作用，从而导致夜间血压升高。CKD患者中一氧化氮生物利用度降低可能与夜间血压下降不足也有关[85]。

2 非杓型高血压的治疗

目前非杓型高血压的上述发生机制中，RAAS激活是近年来研究的热点。因此,对RAAS进行有效控制十分重要，故而降压治疗药物也是围绕改善抗RAAS。但到目前为止，非杓型高血压的治疗证据有限，夜间血压控制未能取得满意效果。通过动态血压监测全面掌握高血压患者的夜间血压，选择合适的药物制剂及合理的给药时间，从而使给药后血药浓度达到峰值的时间与血压波动的节律相一致，达到优化治疗效果，尽可能使其紊乱的血压昼夜节律恢复正常生理昼夜节律。

2.1降压药物选择 非杓型高血压与循环容量增加和RAAS过度激活密切相关，因此临床中多有报道，限盐和利尿剂可显著降低夜间血压，并使血压模式从非杓型变为杓型[86]。依据此作用机制，预期血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/AngⅡ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB)和利尿剂联合用药，降低夜间血压疗效与ACEI/ARB和钙通道拮抗剂联合用药治疗效果相比具有更大的益处。但是，Kario等[87]研究结果显示，尽管这两种组合在钠盐敏感性较高的患者中具有相似的影响，但是降压药物ARB/钙离子拮抗剂组合降低夜间血压疗效优于ACEI、ARB/利尿剂组合，提示夜间高血压患者治疗与钠盐摄入无关。

肾素正常活性昼夜生理节律在夜间逐渐增加，早晨达到最高，因此长效的肾素直接抑制剂(如阿利吉仑)可能会有所帮助。Giles等[88]证实，阿利吉仑和缬沙坦联合用药比单独使用缬沙坦更能显著降低夜间血压，但是仅针对非杓型高血压，在杓型高血压患者却没有效果。阿利吉仑和缬沙坦的联合用药可以将32%非杓型转变为杓型，单独使用缬沙坦可以将22%非杓型转变为杓型。尽管由于参加本研究人数有限，结果差异无统计学意义，但很明显，阿利吉仑和缬沙坦的联合用药可能在治疗非杓型高血压方面更有效。

钙离子拮抗剂虽然从非杓型高血压的发病机制上推测并不能对其有针对性的治疗，但在钙离子拮抗剂类(西尼地平)降压药物对夜间高血压治疗的研究提示，西尼地平仅对反杓型和非杓型高血压患者显著降低夜间收缩压，而在杓型和超杓型高血压患者中对于夜间收缩压的降压疗效却没有临床意义，并且还可以将非杓型模式恢复为正常的杓型模式[89]。并且我国学者在非杓型高血压临床治疗研究中也提示左旋氨氯地平片无论晨时还是夜间给药，对治疗非杓型高血压均可调节24 h血压、血压昼夜节律紊乱，抑制血压晨峰现象[90]。

2.2时间疗法 因为非杓型高血压有明显的夜间血压异常升高的特点，因此理论上可以通过调整服用降压药物时间，将晨起服用降压药物改为夜间服用，充分降低夜间血压而改善异常血压昼夜节律。MAPEC研究[91]比较了晨起服用降压药物和夜间服用降压药物不同给药时间的疗效，在对2 156例高血压患者进行了平均5.6年的随访之后，睡前服药比晨起服药的夜间平均血压显著降低，非杓型高血压的发生率显著降低(34%比62%)，平均血压也得到良好控制率的升高(62%比53%)，并且心血管事件发生率也显著降低。Hermida等[92]研究比较19 084例高血压患者分别按照传统晨起和睡前服用降压药，同样证实睡前服用降压药可显著降低夜间血压和心脑血管事件发生率。但同时也提示应先进行动态血压监测，以避免因血压过度下降而导致夜间缺血的风险。将非杓型高血压模式恢复为正常昼夜血压模式的获益值得探索，因为夜间低氧血症，冠状动脉血流灌注不足，晨起交感神经激活都有可能引起非杓型高血压的昼夜节律紊乱，而这些又都与心脑血管事件有关，特别是老年患者[93]。

3 展 望

越来越多的证据表明，非杓型高血压与心血管疾病发病率和病死率增加相关。目前对于非杓型高血压的机制仍在探索验证中，其相关病理生理学改变的不明确决定了治疗方法的困难。时间疗法似乎是最好的治疗方法，它可以适当降低夜间血压，以及从不利的血压模式(非杓型和杓型)转换为生理性血压模式(杓型)。但是，需要更长的随访研究来确定夜间血压降低以及将不良昼夜血压变异恢复为生理性变异的临床益处。

ACEI沙库巴曲缬沙坦钠片目前还只是用于射血分数减低的心力衰竭，但近几年应用于降压治疗，临床中老年人和CKD患者都能耐受这种新型降压药。依据非杓型高血压可能的发病机制和沙库巴曲缬沙坦钠片的药理作用，可以推测其可能是治疗非杓型高血压的突破点，但需要更多的临床研究证实。