霉酚酸酯与环孢素A治疗原发性难治性肾病综合征的效果比较

李海珍 朱崇峰

肾病综合征(nephritic syndrome，NS)是儿科常见肾脏疾病，根据病因不同可分为原发性和继发性，但患儿症状、体征常无明显差异，主要表现为肾小球基膜通透性增加以及蛋白尿、水肿、高脂血症和低蛋白血症等症候群，同时可伴代谢紊乱。原发性肾病综合征(primary nephritic syndrome，PNS)是儿童NS主要类型，主要因微小病变型肾病所致，临床治疗以糖皮质激素(glucocorticoids，GC)为主，文献报道77.6%～91.0%的患儿对激素较为敏感，但复发率达80%～90%，其中25%～43%可频繁复发或形成激素依赖，形成难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)，且因病情长期无法获得缓解，肾脏功能持续受损并可进展为终末期肾病并严重威胁患儿生命安全。既往研究表明，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)和环孢素A(cyclosporin A，CsA)联合GC治疗RNS均具有良好效果，但关于两者在儿童中的应用效果还具有争议。本研究主要探讨采用MMF或CsA联合泼尼松治疗RNS患儿的效果以及安全性，为临床合理选择治疗方案提供更多循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月至2020年6月周口市中心医院儿科RNS患儿82例进行前瞻性研究，其中男性54例、女性28例，年龄5个月～14岁，平均(5.5±1.7)岁，病程4～13个月，平均(6.0±1.6)个月；激素治疗反应分型：依赖型29例、复发型43例、耐药型10例。纳入标准：①符合《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》相关诊断标准；②年龄28 d～14岁；③患儿家属知晓并同意参与本研究。排除标准：①伴活动性感染，及肿瘤或高血压等基础病变；②伴严重肝、肾功能不全；③此前3个月内曾接受免疫抑制治疗；④合并其他肾脏疾病；⑤对本研究所用药物过敏者。脱落标准：①未遵医嘱坚持服药者；②治疗中途失访病例；③主动要求退出本研究者；④出现严重并发症或其他突发情况无法继续接受治疗者。经周口市中心医院伦理委员会审核并批准，将RNS患儿按就诊顺序进行编号，采用1～100随机数字表选取41例作为观察组，剩余41例为对照组。随访结果显示观察组治疗期间失访2例、自行退出研究1例，共脱落3例(7.31%)，对照组失访1例、未严格按照医嘱用药2例、自行退出研究1例，共脱落4例(9.76%)。两组患者性别、年龄、病程、临床分型以及治疗前泼尼松用量等比较差异无统计学意义(

P

>0.05)。见表1。

表1 两组患儿基本资料比较

1.2 研究方法 两组患儿均给予泼尼松(华润紫竹药业有限公司，国药准字H11020374，5 mg)口服1.5～2.0 mg/(kg·d)或60 mg/(m·d)，最大剂量为60 mg/d，疗程为4周，激素耐药型患儿延长至8周。观察组另加用霉酚酸酯片(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20080002，每片0.25 g)15～30 mg/(kg·d)或800～1 200 mg/(m·d)，分早、晚各2次口服，最大剂量为2 g/d，疗程3个月，若尿蛋白减少<50%则停止用药，超过50%者服药至6个月后减量维持，剂量为10～20 mg/(kg·d)，累计治疗12个月。对照组加用环孢素A(浙江瑞邦药业股份有限公司，国药准字H20067664，每片10 mg)3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，2周后检测血药浓度并调整用药剂量，维持血药浓度80～120 μg/L，连续用药3个月后若尿蛋白减少<50%，则考虑无效并停药，有效者继续治疗满6个月后将剂量降低至1～3 mg/(kg·d)并维持治疗，共用药12个月。

1.3 观察指标 ①治疗效果：分别于两组患儿治疗6个月时进行评估，其中完全缓解(complete response，CR)为患儿症状、体征消失，连续3次测量显示24 h尿蛋白定量(24 hour-urinary protein quantity，24 h-Upro)<150 mg/d，且清蛋白(albumin，ALB)恢复正常水平；部分缓解(partial response，PR)为尿蛋白阳性但24 h-Upro下降>50%，且血清ALB升高但未达正常水平；未缓解(noresponse，NR)为未达以上标准，缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。②肝肾功能：采集两组患儿治疗前和治疗6个月时晨起空腹肘静脉血3 mL，采用Coulter AU2700全自动生化仪(美国Beckman公司)测量血肌酐(serum creatinine，Scr)和ALB水平，同时收集患儿24 h尿液并测量24 h-Upro。③T淋巴细胞亚群：取两组患者治疗前和治疗6个月时空腹外周静脉血3 mL加入EDTA抗凝，采用Coulter FC500型流式细胞仪(美国Beckman公司)检测外周血CD3、CD4和CD8T细胞占比，计算CD4/CD8。④复发情况：对两组患者治疗6个月时达到CR的患儿进行随访，频率为每月1次，观察患儿复发次数并计算平均值。复发定义为连续3次测量结果显示尿蛋白转为阳性、尿蛋白/肌酐≥2.0或24 h-Upro≥50 mg/kg，其中6个月内复发≥2次或1年内复发≥3次为频复发，两组随访截止时间均为2021年6月。⑤不良反应：观察两组患者治疗期间感染(呼吸道感染、皮肤感染、尿路感染)，胃肠不适及肝功能损害等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组患儿治疗6个月时疗效比较 两组患儿治疗6个月时观察组缓解率低于对照组，观察组达到缓解时间长于对照组，差异均有统计学意义(

P

<0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗6个月时疗效比较

2.2 两组患儿治疗前后实验室指标比较 两组患者治疗6个月时Scr和24 h-Upro水平较治疗前均降低，ALB水平较治疗前升高，两组患儿治疗前和治疗6个月时Scr、24 h-Upro和ALB差值比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后实验室指标比较

2.3 两组患儿治疗前后T淋巴细胞亚群比较 两组患儿治疗6个月时外周血CD3、CD4T淋巴细胞占比和CD4/CD8比值较治疗前均升高，两组患儿治疗前和治疗6个月时CD3、CD4和CD4/CD8差值比较差异均无统计学意义(

P

>0.05)。见表4。

表4 两组患儿治疗前后T淋巴细胞亚群比较

2.4 两组患儿复发情况比较 观察组和对照组治疗6个月后随访时间分别为6～39个月和6～41个月，中位随访时间分别为18(14，29)和19(13，30)个月，差异无统计学意义(

Z

=0.173，

P

=0.863)。两组患儿复发次数、频复发率和维持缓解时间比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)。见表5。

表5 两组患儿复发情况比较

2.5 两组患儿药物不良反应比较 观察组毛发/齿龈增生发生率低于对照组(

P

<0.05)，感染、胃肠不适、肝毒性、白细胞减少和肾毒性两组比较差异均无统计学意义(

P

>0.05)。见表6。

表6 两组患儿药物不良反应比较[例(%)]

3 讨论

儿童RNS常伴随肺部感染、营养不良和血栓栓塞等并发症，严重损害患儿健康并给家庭和社会带来沉重医疗负担，因此合理选择治疗方案极为重要，激素联合免疫抑制剂是现阶段RNS首选治疗方案，常用药物包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺和CsA等，长期应用均可能存在肾毒性等不良反应，因此积极寻找更为安全有效的药物具有重要意义。

钙调磷酸酶抑制剂CsA治疗RNS的主要作用机制为提升肾小球基底膜孔径和电荷选择性，同时稳定足细胞骨架并促进足突重建，从而减少蛋白滤过。MMF为新型免疫抑制剂，可阻断T和B淋巴细胞合成鸟嘌呤核苷酸，从而减轻免疫复合物沉积造成的肾组织损伤。本研究比较MMF和CsA对RNS患儿治疗效果显示，治疗6个月时观察组和对照组缓解率分别为89.47%和94.59%，但观察组达到缓解时间明显高于对照组，可见CsA诱导患儿病情缓解所需时间较MMF更短。与耿海云等报道的诱导缓解时间大致相近，但缓解率存在明显差异，可能与纳入样本临床分型存在差异有关。病理类型是影响NRS治疗效果的重要因素，既往研究表明CsA对不同各种病理类型治疗效果相当，而MMF对微小病变和膜性肾病治疗效果还有待观察。本研究结果显示两组患儿治疗6个月时Scr、24 hpro和ALB水平均明显改善，且两组差值比较无明显差异，表明两种药物均有利于缓解肾功能损害，减轻蛋白尿并促进血清ALB水平恢复正常，对控制病情进展，提升患儿营养水平和改善预后具有重要意义。可见MMF用于RNS患儿治疗虽然诱导缓解速度不及CsA，但整体治疗效果与CsA相当，因本研究未涉及对不同类型RNS的治疗效果，实施个体化精确治疗可能有利于提升疗效，免疫功能异常在RNS发病中占有重要地位，因此明确MMF和CsA对免疫功能的影响可能有利于提升治疗效果。

T淋巴细胞亚群在机体免疫功能调节中发挥重要作用，CD4/CD8动态平衡是维持免疫功能正常的重要条件。既往研究表明，儿童RNS发病与T淋巴细胞亚群分布紊乱密切相关，主要表现为CD4T细胞占比下降而CD8T细胞占比增加，但其原因尚未完全明确，可能与细胞因子介导的炎症反应有关。本研究结果显示两组患儿治疗6个月时外周血CD3、CD4T淋巴细胞占比和CD4/CD8比值均明显升高，且两组间比较未见明显差异，表明MMF和CsA治疗儿童RNS均有利于改善机体免疫功能且两者效果比较大致相近。研究提示，CsA可调节T细胞活化核调控因子(NF-AT)活化，因此可在T细胞活化早期发挥作用，改善免疫紊乱并调节炎症因子表达，而MMF主要通过抑制IMPDH活性来限制从头合成途径，从而可选择性抑制T和B淋巴细胞增殖，因此两者均有利于改善T淋巴细胞亚群分布。本研究随访结果显示，两组患儿复发次数、频复发率和维持缓解时间比较均无明显差异，可见MMF和CsA治疗RNS均有利于长期控制患儿病情。此外本研究比较两组不良反应显示观察组毛发/齿龈增生发生率较对照组明显降低，表明MMF治疗儿童RNS的安全性较CsA具有一定优势。

综上所述，MMF和CsA治疗RNS患儿均具有良好效果，可有效改善机体免疫功能并缓解蛋白尿症状，CsA起效时间更快，MMF不良反应相对较少，因此临床治疗中需要根据患儿健康状况和病情进行合理选择。