罗替戈汀透皮贴剂治疗帕金森病的系统评价与Meta分析

王庆勇，孙维伯，杨燕，屈媛媛，冯楚文，王德龙，李超然，杨添淞，孙忠人

帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）又被称为震颤麻痹，是一种常见于老年人的神经系统变性疾病，由英国医生James Parkinson于1817 年首次报道[1]。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征，主要病理改变为黑质多巴胺能神经元变性坏死，但其病因尚不明确[2]。据报道，60岁以上的老人约1%患有严重的PD，PD已成为全球老龄化人群中的公共卫生问题[3]。

到目前为止，左旋多巴（L-dopa）药物仍然是PD治疗的“金标准”，无论是药物还是手术治疗PD都没有取得令人满意的新进展[4]。尽管最初服用左旋多巴可能会为患者带来数年的疗效显著期，但连续服用会导致一系列严重问题，如药效减退并发症、运动波动和左旋多巴诱发的异动症（Levodopa-induced dyskinesias，LDID）等[5]。这些并发症在PD晚期的发生机制尚不清楚，也尚无有效的治疗方法。一些研究认为，合理使用左旋多巴可延长疗效期，减少“关闭”状态，缓解晚期的运动障碍[6,7]。皮下或经皮给药、卡比多巴/左旋多巴肠凝剂、吸入左旋多巴和延长释放等特殊的给药方式能够持续维持左旋多巴的药性，对于治疗PD患者晚期的运动并发症具有重要意义，其中“皮下或经皮”给药的效果显而易见[8-11]。

除左旋多巴外，罗替戈汀作为一种非麦角多巴胺受体激动剂，由于其具有脂溶性，也被考虑用于经皮给药来治疗PD，目前已被制作成透皮贴剂。其最早由德国施瓦茨制药公司研制，在2007 年获FDA 批准上市,商品名为Neupro，贴剂有4种规格, 分别为10 cm2（相当于2.4 mg 剂量）、20 cm2（4.8 mg 剂量）、30 cm2（7.2 mg剂量）、40 cm2（9.6 mg 剂量）[12]，罗替戈汀透皮贴剂（rotigotine transdermal patch，rotigotine TP）能在24 h内持续给药，维持24 h 内的稳定血药浓度[13]，最终改善PD 患者的运动症状和整体表现[14,15]。在过去的十年里，许多临床试验都在评估罗替戈汀透皮贴剂的疗效和安全性，几篇叙述性评论也对此进行了总结[16,17]。此外，先前的两项Meta 分析对罗替戈汀透皮贴剂治疗PD的有效性和安全性进行了系统评价，但主要集中于对PD患者运动症状的分析[18,19]。目前，PD患者的非运动性症状如睡眠障碍等也日益受到关注[20,21]。本研究根据PRISMA指南设计Meta分析，试图纳入最新的随机对照试验，以评估罗替戈汀透皮贴剂对PD患者的运动和非运动症状，特别是睡眠障碍的有效性和安全性，希望获得循证医学证据，以提高对罗替戈汀透皮贴剂临床应用的认识。

1 资料与方法

本文在整个过程中始终遵循系统评价和Meta 分析的PRISMA原则，并依照此标准进行Meta分析。

1.1 文献检索

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方学术期刊全文数据库（Wanfang）、Cochrane 图书馆（Cochrane Library）、PubMed、荷兰医学文献数据库（EMbase）7 个数据库，自建库至2020 年11 月的罗替戈汀透皮贴剂治疗PD的临床随机对照试验的文献，语种限制为中文和英文。检索词分为罗替戈汀、PD、随机对照试验3 个部分，其中罗替戈汀的检索词包括罗替戈汀、Rotigotine等；PD的检索词包括帕金森、PD、震 颤 麻痹、Parkinson disease、Idiopathic Parkinson's Disease、Parkinson's Disease等；随机对照试验的检索词包括 randomized controlled trial、randomized、controlled trial、randomized trial 和随机等。检索策略采用主题词和自由词检索相结合。文献纳入标准：符合循证医学PICOS 原则，即研究对象（patient，P）：患者的年龄、性别、病例来源不限，符合国际公认的疾病诊断标准；干预手段（intervention，I）：试验组采用罗替戈汀透皮贴剂疗法；对照组措施（comparison intervention，C）：安慰剂透皮贴剂等（种类不限）；结局指标（outcomes，O）：PD患者的运动症状及非运动症状评价指标；研究设计（study design，S）：随机对照试验（RCT）。文献排除标准：重复发表文献，仅选择一篇纳入；不同剂量的罗替戈汀透皮贴剂进行比较；研究方法学质量评价中“未知风险”和“高风险”的条目多于4个；没有可用效应指标数据的研究。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选及资料提取 两位评价者独立平行进行，通过阅读标题、摘要及全文，以确定符合纳入标准的文献，并对纳入文献的结果进行交叉核对，如有分歧则由第3位评价者决定是否将其纳入。将最终选出的文献进行归类，并使用Excel对研究资料进行分析。

1.2.2 质量评价 使用Cochrane 系统评价手册5.1.0版RCT 偏倚风险评估工具[22]对纳入的RCT 进行方法学质量的评价，偏倚类型包括6个方面，7个条目：选择偏倚（随机序列产生和分配隐藏）、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚。两位评价者独立平行对6 个方面的偏倚进行“低风险”“未知风险”“高风险”评估，如有分歧则需两人讨论解决或由第3位评价者决定其是否纳入。此外，使用Jadad评分[23]对文献质量进行评价：①随机：若描述了具体的随机方法，如计算机随机等，而且方法正确，则评2 分；若文献中只提及“随机分配”或者“随机”，而未描述具体的方法，则评1分；②盲法：若采用双盲，则评2分；若只描述为“盲法”或采用单盲，则评1分；③随访：若文献中描述了失访和退出的具体情况，则评1 分。总分为3 项之和。1～ 2分为是低质量文献，3～5分为高质量文献。

1.3 统计学处理

采用RevMan5.3 软件及STATA 软件进行Meta 分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%CI表示，计量资料采用（标准±均数差）（SMD）表示。当各研究间无异质性时（P＞0.1 且I2＜50%），采用固定效应模型；如各研究间存在统计学异质性时（P≤0.1 且I2＞50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析；当研究间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型。采用Prism软件作图。

2 结果

2.1 纳入研究基本情况

搜索各数据库最初获得潜在文献409 篇，参照纳入与排除标准，通过阅读题目和摘要排除明显不相关的文献381 篇。对剩余的28 篇文献查找全文，阅读全文进一步排除12 篇文献。最终纳入16 项随机对照试验，除一项[24]外，其他15 项均为双盲实验设计；仅2 项研究为单中心试验[24,25]，其他均为多中心试验。共计纳入4 682 例PD 患者，其中罗替戈汀透皮贴剂组2 617例，安慰剂组1 469例。在纳入的文献中，早期PD患者的研究5篇[28,33,35,37,39]，参与者处于Hoehn &Yahr分级Ⅰ～Ⅲ级；晚期PD 患者的研究6 篇[25,30-32,36,38]，参与者处于Hoehn &Yahr 分级Ⅱ～Ⅳ级；同时招募早期和晚期PD患者的研究5 篇[24,26,27,29,34]，参与者处于Hoehn &Yahr 分级Ⅰ～Ⅳ级，见图1、表1。

表1 文献特征（续）

表1 文献特征

图1 文献检索流程

2.2 纳入文献的质量评价

使用Cochrane 系统评价员手册中RCT 的偏倚风险评价工具对纳入研究进行质量评价，见图2。所有纳入的研究都描述了随机化过程，但其中3 项试验未提供详细的过程[24,33,37]。 在4个研究[24,27,30,33]中没有提到分配隐藏。一项研究未使用双盲实验设计[24]。

图2 纳入研究的潜在风险评估

按照Jadad的标准进行文献方法学质量评价，见表2。1个研究[24]的Jadad评分为2分，主要是由于其样本量小，并且可能存在选择偏倚和发表偏倚；2个研究[27,33]的Jadad评分为4分，归因于小样本量和潜在的发表偏倚；1 个研究[37]的Jadad 评分为5 分,主要也是由于其样本量小；其余文献[25,26,28-32,34-36,38,39]评分均为7 分。12 项研究均具有较高的研究质量。

表2 纳入文献的Jadad量表评分

2.3 有效性评价

2.3.1 运动症状的评价 共10篇文献[24,26,28,29,31,32,34,36-38]应用帕金森病统一评分量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS-Ⅲ）对PD 患者的运动症状进行评价，10项研究共纳入2 446例受试者。异质性检验表明各项研究之间存在显著的异质性（χ2=23.54，P=0.005，I2=61.8%），见图3A，可能是由Bhidayasiri 等[24]的研究样本量过小导致。随机效应模型分析显示，与安慰剂对照组相比，罗替戈汀透皮贴剂组的PD 患者的运动症状显著改善，UPDRS- Ⅲ量表评分降低（WMD－3.63，95%CI－4.82～－2.45，P＜0.001）。

2.3.2 日常生活运动症状评价 共有9项研究[26,28,30-32,34,36-38]应用UPDRS-Ⅱ量表对PD 患者的日常生活活动进行评价，9项研究共纳入2 248例受试者。异质性检验结果显示各项研究之间不存在显著的异质性（χ2=10.43，P=0.236，I2=23.3%），见图3B。Meta 分析结果表明，与安慰剂对照组相比，罗替戈汀组UPDRS-Ⅱ量表评分显著降低（WMD － 1.50，95%CI－ 1.83～－ 1.16，P＜0.001）。罗替戈汀透皮贴剂显著改善了PD 患者的日常生活活动。

2.3.3 运动症状的整体评价 共6项研究[26-28,30,35,39]评价了患者的UPDRS-（Ⅱ+Ⅲ）的整体评分。异质性检验表明各项研究之间不存在显著的异质性（χ2= 3.93，P=0.559，I2=0.0%），见图3C。Meta 分析结果显示罗替戈汀透皮贴剂组显著降低了PD患者的UPDRS-（Ⅱ+Ⅲ）的整体评分（WMD－4.09，95%CI－5.12～－3.07，P＜0.001）。罗替戈汀透皮贴剂显著改善了PD 患者的运动症状。

图3 罗替戈汀的有效性评价

2.3.4 睡眠质量的评价 3项研究[30,32,34]使用帕金森病睡眠评估量表-2（Parkinson's disease sleep scale-2，PDSS-2）对受试者的睡眠质量进行评价。异质性检验显示各项研究间无明显异质性（χ2=3.18，P=0.204，I2=37.1%），可能是由于Bhidayasiri 等[24]的研究样本量过小所致，见图4A。应用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与安慰剂对照组相比，罗替戈汀透皮贴剂显著改善了PD 患者的睡眠质量，PDSS-2 评分降低（WMD－2.46，95%CI－3.90～－1.01，P＜0.001）。

2.4 安全性评价

2.4.1 整体分析 共15 项研究对不良事件的发生进行报道。各项研究之间存在显著的异质性（χ2=35.71，P=0.00，I2=69.2%）。应用随机效应模型对数据进行Meta 分析，结果显示与安慰剂对照组相比，罗替戈汀透皮贴剂并未增加不良事件的发生率，2组之间差异无统计学意义（RR 1.08，95%CI0.99～1.18，P=0.068），见图4B。

2.4.2 敏感性分析 敏感性分析显示，异质性可能是由于其中两项研究[26,35]的不典型结果导致。当排除两项研究后，异质性检验显示各项研究间无明显异质性（χ2=13.44，P=0.144，I2=33.0%），见图4C。

2.4.3 亚组分析 各阶段发生的主要不良事件包括应用部位反应、恶心、头晕、头痛、嗜睡、呕吐、失眠、便秘、运动障碍、幻视、外周性水肿、疲劳、背痛、瘙痒等。应用部位反应是各组患者发生的最主要不良事件。Meta分析结果表明，应用部位反应、头晕、头痛、呕吐、运动障碍、幻视、疲劳、背痛和瘙痒等不良事件的发生率2组之间差异无统计学意义，这说明不良事件是由透皮贴剂引起而非罗替戈汀。与安慰剂对照组相比，罗替戈汀透皮贴剂更能引起早期PD 患者的呕吐、嗜睡，晚期PD患者的便秘和外周水肿以及整个PD过程的嗜睡和失眠症状，见表3。

表3 安全性评价相关数据及亚组分析

3 讨论

本研究对纳入的16 篇RCT 文献进行Meta 分析，结果表明罗替戈汀透皮贴剂显著降低PD 患者的UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-（Ⅱ+Ⅲ）和PDSS-2 的量表评分，改善了PD患者的运动症状和日常生活症状以及睡眠质量，这更加证实了之前的两篇Meta分析[18,19]的结果。与此同时，Meta 分析结果表明，与对照组相比，罗替戈汀透皮贴剂并未增加不良事件的发生率。通过对不良事件分析发现，大多数不良事件是由透皮贴剂引起，而非罗替戈汀，从而验证了罗替戈汀透皮贴剂治疗PD的安全性，同时也提示临床上要关注透皮贴剂应用的副作用。此外，本研究第一次探讨了罗替戈汀透皮贴剂对PD患者睡眠障碍的有效性，虽然只纳入了3 篇文献，但为罗替戈汀透皮贴剂的临床应用提供了有力的证据支持。

尽管所纳入的研究均为RCT，但本研究存在以下不足之处：①纳入的研究整体质量较高，但个别研究仍存在样本量小，潜在发表偏倚等问题，可能会对研究结果产生影响。②本研究就罗替戈汀透皮贴剂对PD 患者睡眠障碍的有效性进行了分析，但纳入文献仅有3篇，研究结果有待进一步研究明确。③不能获得有关灰色文献(包括会议记录、增刊、未发表文献和其他非传统文献来源的证据)。

综上所述，罗替戈汀透皮贴剂治疗PD 效果显著。此外，PD 的非运动症状越发受到关注，这提示未来的研究应更加关注罗替戈汀透皮贴剂对PD 患者非运动症状的影响。但由于可纳入分析的文献不足，本研究未能对罗替戈汀透皮贴剂对PD 患者其他非运动症状的影响作出分析，希望未来能够纳入更多高质量的RCT研究对此作出评价。