心房颤动左心耳血栓形成解剖机制特点及左心耳血栓的防治进展

刘佳琦，芦颜美

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心起搏电生理科 新疆心电生理与心脏重塑重点实验室，乌鲁木齐 830054)

心房颤动是临床上最常见的心律失常，80岁以上老年人群中患病率可达8%以上[1]。心房颤动最主要的危害是引起脑卒中，可导致患者残疾甚至死亡[2]。预防心房颤动引起的脑卒中事件成为心房颤动防治总策略中的重要环节。研究发现，对于可以辨别血栓来源的心房颤动脑卒中患者，检测提示90%以上的血栓来源于左心耳[3]。左心耳是形成血栓的最主要部位，血栓一旦脱落随循环路径进入脑血管，即会堵塞动脉导致缺血性脑梗死，占所有缺血性脑卒中的20%左右[4]。而左心耳在人群中具有较大的解剖变异性，其形态复杂多变，不同形态的左心耳血栓发生率不同。尽早识别导致左心耳血栓形成的危险因素，并对脑卒中高危人群采取有效预防措施，可减少心房颤动相关脑卒中事件的发生。近年来，随着医疗技术的不断发展，除服用抗凝药物外，外科切除或结扎左心耳、经皮左心耳封堵术逐渐成为防治心房颤动患者左心耳血栓的重要手段[5]。现就心房颤动左心耳血栓形成解剖机制特点及左心耳血栓的防治进展予以综述。

1 左心耳血栓形成解剖机制

Di Biase等[6]提出，左心耳解剖形态与心房颤动脑卒中的发生具有显著相关性，通过探索左心耳解剖形态可预测心房颤动患者脑卒中的发展及转归。左心耳是在妊娠第3周形成的原始胚胎左心房的残余物，位于心包内，与左心室游离壁紧密接触，为弯曲狭长的盲端结构，其内壁排列着丰富的梳状肌及肌小梁[7]。左心耳具有主动舒缩及分泌功能，可有效调节左心房内压力，在一定程度上保证了左心室内足够的血液充盈。窦性心律时，左心耳因正常的收缩功能可以有效避免血栓形成，而发生心房颤动时，左心耳失去其规律性的收缩，致使血液不能有效排空，加之左心耳盲端及其内部的肌小梁凹凸不平，易产生漩涡，血流速度进一步减慢，导致血液淤滞，血栓形成[8-9]。不同的左心耳外观形态、分叶情况、开口面积、深度、血液流速等导致的脑卒中发生率不同，提示左心耳的解剖特点对脑卒中的发生有重要预测作用。

1.1左心耳的外观形态影响血栓形成 临床上常使用经食管超声心动图以及心脏CT或磁共振成像作为非侵入性的检查方法来描述左心耳的形态学特点[10-13]。根据左心耳的外观特点其分为4种类型：鸡翅型、仙人掌型、风向袋型、菜花型，并提出不同的左心耳形态独立影响非瓣膜性心房颤动患者的脑卒中风险[14]。Di Biase等[6]应用CT和磁共振成像对932例心房颤动患者左心耳形态进行评判，结果显示，仙人掌、鸡翅、风向袋和花椰菜形态的心房颤动患者脑卒中的发生率分别为12%、4%、10%和18%，差异有统计学意义(P<0.001)。Lee等[15]通过多层螺旋CT及经食管超声心动图对160例伴缺血性脑卒中的心房颤动患者和200例年龄匹配的非缺血性脑卒中心房颤动患者的左心耳形态、大小和血流速度检测对比发现，鸡翅型左心耳脑卒中风险最低，且与非鸡翅型左心耳患者相比，鸡翅型左心耳患者左心耳容积更小及左心耳流速更快。一项多元回归分析证明，菜花型形态的左心耳是脑卒中的独立预测因素[16]。其原因可能是菜花型左心耳较其他类型的左心耳有更多的分支及更复杂的内部结构，更易导致左心耳内涡流的产生而形成血栓。因此，应用影像学工具对左心耳外观形态进行描述，从而初步预判血栓形成风险在临床上有一定的必要性。

左心耳外观形态与血栓形成密切相关，外观形态越复杂，分叶越多。已有研究证实，左心耳分叶数目与心房颤动患者脑卒中的发生率具有相关性[17]。Korhonen等[18]对808例接受CT冠状动脉造影的患者同时进行左心耳分叶数目的评估，发现左心耳分为单分叶、两分叶、多分叶，其中以两分叶最多。一项观察性研究纳入了564例行三维经食管超声心动图检查的患者，发现36例存在血栓的患者中有94%的左心耳有3个及以上的分叶，多元回归分析结果显示，具有3个及以上分叶患者的左心耳血栓发生率是具有1个或2个分叶患者的9.2倍，且分叶数目与血栓发生率呈正相关[19]。左心耳按分叶数目可分为简单型(分叶1个或2个)和复杂型(分叶≥3个)，复杂型的左心耳与自发声学显影程度增加、小梁的丰富性、左心耳排空速度减慢有关。多分叶患者易引起血液淤滞于左心耳，进一步导致血栓形成[20]。

1.2左心耳深度与血栓栓塞关系 左心耳深度是指左心耳开口面与主叶顶部的距离，近年来研究证明，左心耳深度是预测心房颤动患者血栓形成的独立危险因素。崔蕾等[21]选取493例心房颤动患者作为研究对象，通过经食管超声心动图进行检查，分析比较左心耳的各项测量数值，心房颤动组患者左心耳深度显著高于非心房颤动组患者。Beinart等[22]纳入了144例非瓣膜性心房颤动患者，通过磁共振成像检查发现既往发作过脑卒中的患者左心耳深度更大。有学者分析可能是因为随着左心耳深度的增加，左心耳内的血液更容易形成涡流，涡流导致的血液瘀滞、凝血因子的聚集，加快促进血栓的形成[23]。但有学者提出，心房颤动的持续可独立导致左心耳的收缩功能丧失，随着心房颤动的发展，左心耳容积逐渐扩张，深度逐渐增加，形成恶性循环，最终患者脑卒中风险增大[24]。

1.3左心耳的开口面积、直径、流速 有研究证明左心耳开口面积与左心耳血栓形成密切相关，可有效预测心房颤动患者脑卒中的发生风险。由于左心耳开口较大，导致血流缓慢，血液瘀滞，最终形成血栓。Chen等[25]通过实时三维经食管超声心动图对444例非瓣膜性心房颤动患者的左心房形态、结构及血流动力学特征进行观察，发现左心耳开口大小、开口面积和舒张末期容积随心房颤动患者脑卒中危险评分的增加而增加，而排空率则降低。Lee等[14]通过评价伴有缺血性脑卒中的心房颤动患者和年龄匹配的无缺血性脑卒中的心房颤动患者左心耳的开口面积、直径及流速，发现左心耳开口面积与心耳排空速度呈负相关，两者均为心房颤动患者脑卒中发生的独立危险因素。另有研究发现，伴有脑卒中并发症的心房颤动患者左心耳开口平均直径大于无脑卒中并发症的心房颤动患者，由此可见，左心耳开口直径也是脑卒中的独立预测因素[26]。

而左心耳流速降低被认为是脑卒中的另一个危险因素，其可能导致左心耳中较大的栓子形成，从而导致心源性脑卒中[17]。Narumiya等[27]将50例心房颤动患者分为孤立性心房颤动组(14例)和非孤立性心房颤动组(36例)，最终在6例非孤立性心房颤动患者中发现存在左心耳血栓，与无血栓患者相比，有血栓患者的左心耳流速较低，左心耳流动时间也较短。Fatkin等[28]通过经食管超声心动图测量140例心房颤动患者的左心耳血流速度，通过多元线性回归分析显示，左心耳血栓事件发生率与左心耳血流速度呈显著负相关，尤其是左心耳血流速度<35 cm/s时，血栓风险更高。目前考虑可能机制为左心耳开口面积大、直径大、流速低，当心房颤动发作时，心房血流灌注入心耳，血液发生淤滞不易流出，更易形成血栓。

2 左心耳功能异常血栓形成机制

除左心耳的外观形态特征外，左心耳功能异常也是增加左心耳血栓形成的可能性因素。首先，在正常情况下，左心耳内有牵张感受器，当心房容积和压力增加时，通过其内部肌小梁和梳状肌的减压作用，有效地调节压力[29]。同时，左心耳又具有内分泌功能，可以合成和分泌部分心钠肽、脑钠肽，可通过分泌功能调节血容量，从而进一步促进心肌顺应性。而心房颤动患者左心耳功能受损时，失去其有效调节功能，同样可导致血栓形成。其次，当患者长期具有多个危险因素或特殊疾病(如高血压不加以控制、增龄、血液病)可导致左心耳内膜化，影响其功能，最终导致血栓形成。多项研究提示，经食管超声心动图检测下的左心耳自发显影、泥浆样改变以及血栓形成三种阶段是左心耳功能下降的标志。Yu等[30]以存在自发显影严重程度≥3级和(或)左心耳排空速度降低<20 cm/s作为左心耳功能障碍的判定标准，比较327例非瓣膜性心房颤动患者舒张早期二尖瓣血流峰速度与舒张早期二尖瓣环速度的比值及脑钠肽水平，研究证实血浆脑钠肽升高及左心耳功能障碍是预测心房颤动患者血栓栓塞风险的可靠指标。Doukky等[31]研究发现，左心耳功能受损与左心室舒张功能下降有关，两者均是预测心房颤动患者左心耳自发显影的有效指标，均可独立于传统的临床预测指标预测左心耳血栓的形成。当心房颤动发生时，左心耳的内径随着左心房压力的增加而增大，以致发生结构性改变。左心耳失去有效收缩性，而取代的是毫无规律的颤动，其泵血功能减退，无法引起足够的血液排空，从而导致血液淤积，血栓形成[32]。

3 左心耳血栓栓塞的防治手段

脑卒中预防一直是心房颤动治疗的主要目标之一。在临床上，除使用指南推荐的脑卒中评分对患者进行危险分层指导抗凝药物使用预防脑卒中外，还包括器械以及手术干预等方法。

3.1抗凝药物的使用 目前针对左心耳血栓的防治仍以抗凝药物为主。其中华法林是一种传统的、在临床上使用年限最长、适应证最广的抗凝药物。其药理机制是通过抑制维生素K依赖的多个凝血因子而发挥有效抗凝作用，但患者长时间用药存在一定的出血风险，需定期监测国际标准化比值，所以其治疗效果易受患者依从性的影响。与华法林相比，新型口服抗凝药物(利伐沙班、达比加群、依度沙班、阿哌沙班等)的半衰期较短，具有良好的量效关系，与食物、药物的相互作用较少，用药时无需对凝血功能进行常规监测，可明显减少用药不当引起的出血事件[33-34]。其中，达比加群作为凝血酶原抑制剂，可以提供稳定有效的抗凝效果，安全治疗窗更宽。而利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班均是直接Ⅹa因子抑制剂，可以同时阻断内源性及外源性凝血途径，达到抗凝的目的。目前有多项研究比较了新型口服抗凝药物(达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)与华法林的疗效和安全性。Rely研究是一项全球性Ⅲ期临床随机试验，通过对接受抗凝治疗的18 113例心房颤动患者进行随访观察，证明达比加群酯用于心房颤动患者抗凝的疗效优于华法林，且安全性相当[35]。ROCKET-AF研究纳入14 264例非瓣膜性心房颤动患者，分别给予利伐沙班或华法林治疗干预，随访发现利伐沙班可有效预防脑卒中风险，并可显著降低颅内出血风险，其临床获益优于华法林[36]。ARISTOTLE研究纳入18 201例心房颤动患者，随机性给予阿哌沙班，部分选择性给予华法林治疗，随访结果显示，与华法林相比，阿哌沙班可将脑卒中风险、出血风险及死亡率分别降低21%、31%及11%[37]。ENGAGE AF-TIMI48研究随机将21 105例心房颤动患者分为高剂量依度沙班组、低剂量依度沙班组及华法林组，平均随访2.8年后，高剂量和低剂量依度沙班组脑卒中事件、危及生命的出血和死亡事件均少于华法林组[38]。上述研究提示，新型口服抗凝药物的治疗效果优于或不劣于华法林且出血风险与华法林相当，最重要的是4种新型口服抗凝药物均可显著降低颅内出血的发生率。但目前仍缺乏新药在癌症、静脉血栓栓塞症以及孕妇的长期安全有效性的大型临床数据，而且严重肾衰竭患者需谨慎使用此类药物；故新型口服抗凝药物的抗凝利害关系还有待进一步研究。

3.2外科干预 2016年心房颤动管理指南指出对于正在接受心脏手术、经皮排斥失败且由于各种医学或解剖学无法进行经皮排斥手术的高危左心耳相关血栓患者，可以考虑外科干预左心耳[39]。外科干预左心耳主要包括左心耳切除、左心耳结扎以及左心耳内口闭合，这些左心耳排除程序在局部左心耳水平发挥作用，以防止血栓进入血液循环系统。左心耳切除术操作简单，但切除后因缝合不完全所致的残余血流通道会引起额外的血栓风险。而左心耳内口闭合是将左心耳套入左心房内，然后沿左心耳基底部缝合，相对于左心耳切除，不会有血流通道残留，手术相关血栓风险较低。左心耳结扎术是通过丝线结扎或器械夹闭左心耳。Tilz等[40]对接受了左心耳结扎术的141例非瓣膜性心房颤动患者进行随访调查，发现有100例患者左心耳发生了完全闭合，而仅有2例患者经历了一过性脑缺血发作，证明了左心耳结扎术的可行性和有效性。Caliskan等[41]将291例准备接受心脏直视手术的患者同时植入AtriClip夹闭器，经过(36±23)个月的随访发现患者均成功夹闭左心耳，且整个随访期间未检测到装置相关并发症，为左心耳结扎术的可行性和安全性提供了依据。但左心耳外科手术也存在局限性，主要是由于其通常作为其他心脏手术的辅助手段进行，仅适用于少数心房颤动患者。

3.3经皮左心耳封堵 近年来开展的经皮左心耳封堵术作为一种潜在的降低脑卒中风险的方法，在高危患者或不符合全身抗凝治疗条件的患者中广泛应用。经皮左心耳封堵术通过穿刺股静脉，将压缩的封堵装置依次沿静脉途径送入右心房、房间隔及左心房，最后到达左心耳，再根据操作要求打开压缩装置进行左心耳封堵，可达到预防血栓栓塞的目的。其中，PLAATO封堵器是首个经皮左心耳封堵装置，Ostermayer等[42]通过对189例安装PLAATO封堵器的心房颤动患者进行近10个月的随访研究，证明左心耳封堵对脑卒中的发生具有预防作用。PREVAIL试验和PROTECT AF试验研究纳入了1 114例非瓣膜性心房颤动患者，其5年随访结果表明，Watchman封堵器与华法林预防脑卒中的效果相当，且Watchman封堵器可额外降低致死性出血的风险[43-44]。EWOLUTION试验对1 025例心房颤动患者植入Watchman封堵器后进行长达1年的随访，发现脑卒中发生率明显降低，而且在已知死亡原因的事件中，未发生手术或器械的晚期并发症，进一步证明了左心耳封堵器的有效性和安全性[45]。一项大型多中心、前瞻性的研究选择纳入了1 088例心房颤动患者，对其置入ACP封堵器，随访期间通过复查经食管超声心动图证实了其闭合率良好和装置相关血栓发生率较低[46]。LAmbre封堵器是我国自主研发的一种新型左心耳关闭装置，其在预防脑卒中和出血方面的成功率较高[47]。随着左心耳封堵术的不断发展，已有大量临床研究为其有效干预性及安全性提供了依据，但仍存在一些问题，当心房内充盈压升高时，通过刺激左心耳内的牵张感受器，可反射性地增加心房钠尿肽的分泌并使心率加快。目前封闭左心耳是否会影响神经激素效应或对人体其他系统产生不良影响尚不清楚[48]。

4 展 望

左心耳的形态、分叶情况、深度、开口面积及直径、功能等均是心房颤动患者血栓形成进一步导致脑卒中发生的独立危险因素。对左心耳形态及功能的认识，不仅可以有效识别心源性脑卒中高危患者，有利于制订个体化抗凝策略，还可以为左心耳封堵器的选择提供参考，进一步提高手术成功率。通过各种干预方法对左心耳血栓的形成进行预防是减少心房颤动患者脑卒中发生的重大进展。由于左心耳隔离后对心房颤动患者所造成的长期影响尚不明确，仍需要开展大规模临床研究进行评价。未来，期望通过对心房颤动患者脑卒中的综合评估决策和长期干预管理，更加有效地降低脑卒中事件发生率，以期最大限度地改善心房颤动患者预后。