刘小斌采用益气健脾补肝肾法治疗糖原贮积病Ⅱ型经验

晏显妮， 江其龙 （指导：刘小斌）

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；2.广州中医药大学邓铁涛研究所，广东广州 510405）

糖原贮积病Ⅱ型（glycogen-storage disease type Ⅱ，GSDⅡ）又称庞贝氏症（Pompe disease），是一种罕见的进展性溶酶体贮积病，由位于第17 号染色体上的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因突变所致[1]，为自体隐性遗传性疾病。GSDⅡ患者由于溶酶体α⁃葡萄糖苷酶活性缺乏，糖原降解障碍，沉积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内，导致细胞破坏和脏器损伤，出现包括骨骼肌在内的全身多脏器（肝脾、心脏等）受累，临床可表现为四肢乏力、心肌肥大、心功能衰竭等症状，严重者可因呼吸循环衰竭而死亡[2]。外周血淋巴细胞、组织培养（含纤维母细胞）和肌肉组织的α-葡萄糖苷酶活性缺乏（＜1%）或显著降低（＜正常参考值的2% ～40%）为明确诊断GSDⅡ的金标准[3]。本病暂无特异性治疗方法。西医通常运用酶替代疗法治疗，但费用昂贵且无法长期坚持。中医采用益气健脾、补益肝肾为主的方药辨证施治，可在一定程度上改善患者的临床症状，延长患者寿命。刘小斌教授为享受国务院特殊津贴专家，师从国医大师邓铁涛（以下尊称邓老），擅长采用中西医结合疗法诊治神经肌肉疾病。以下整理刘小斌教授辨治GSDⅡ经验，并记录4例分属于两个家族的GSDⅡ患者的诊治资料。

1 病因病机分析

1.1 胎元异常，禀赋不足 遗传性疾病可归于中医的禀赋之疾，具有先天性和家族性。遗传性疾病与生俱来，显性遗传者通常即发而见，而隐性遗传则需检测方能发现。张景岳《类经》载：“夫禀赋为胎元之本，精气之受于父母者是也”[4]。中医采用“禀赋”理论去认识遗传性疾病，认为人生坠地，禀赋即定。陈复正《幼幼集成》指出：“故以人之禀赋言，则先天强浓者，多寿；先天薄弱者，多夭。后天培养者，寿者更寿；后天斫削者，夭者更夭。业斯道者，当知气化浓薄，人事浇醇，因以察其胎元之受于父母者之盛衰坚脆，庶几近焉[5]”。可见人体降生之始，有清浊厚薄之不同，出生以后，也有强弱寿夭之不同，此皆非药石所能治，而只能依赖后天的调养补益[6]。万全《幼科发挥》云：“夫男女之生，受气于父，成形于母，故父母强者，生子亦强，父母弱者，生子亦弱，所以肥瘦、长短、大小、妍媸，皆由父母也[7]”。人的生命形成之初，以母之阴血在内为基础，以父之阳气在外为护卫，受脾气为肉，受肾气为骨。胎弱禀赋不足之病，若脾气不足，则肌肉不生，手足如削；若肾气不足，则骨节软弱，久不能行。GSDⅡ患儿因其父母存在致病基因，导致隐性遗传，父母脏腑之气不坚，血脉不和，先天胎禀不足而胎弱，禀受之气不足而导致遗传缺陷。

1.2 脾胃虚损，肾元亏虚，五脏相关 刘小斌教授认为邓老的“五脏相关”理论对疑难病症的诊治具有普适性。GSDⅡ属“遗传代谢性肌病”，为罕见病之一，病变后涉及多个脏器。四肢无力、肌肉萎缩瘦削乃因脾胃虚损；动则气喘、呼吸困难乃因肺气虚弱及脾虚大气下陷；当α-葡萄糖苷酶低于0.5 nmol/（mg·h）时，则卧床不起，乃因肝肾亏虚，肝主筋而藏血，肾主骨而藏精。病至后期，则容易诱发心力衰竭。GSDⅡ患儿初始阶段多见形体肌肉瘦削，体能不足，或生长发育迟缓，渐而肢体乏力，动则气促，心悸胸闷，呼吸气短乃至困难。清代陈士铎在其《辨证奇闻》中提出：“脾胃居中而运化精微以灌注四肢，是四肢所仰望者，全在脾胃之气也，倘脾胃一伤，则四肢无所取资，脾胃病而五脏俱病矣。”脾主肌肉，饮入于胃，化生气血，脾气散精，充养肌肉。脾胃转枢失常，清阳不升、浊阴不降，气血乏源，则肌肉失养。脾虚日久，土不生金，肾失其所养，肺失主气，肾失纳气，故可见呼吸困难。本病还有“先天遗传”的特点。肾为先天之本，精血之海，为真阴所居，肌肉形体属阴。“真阴之病，肝失所滋而血燥生，水不归源而脾痰起，心肾不交而神色败，盗伤肺气而喘嗽频，孤阳无主而虚火炽[8]”；“虚邪之至，害必归阴；五脏之伤，穷必及肾[8]”。可见GSDⅡ为脾胃虚损、肾元亏虚的真阴肌肉虚损病证，且与五脏相关。

2 辨治思路及用药

GSDⅡ为遗传代谢性肌病，亦为虚损疾病。《难经》治损之法记载：“损其肺者，益其气；损其心者，调其营卫；损其脾者，调其饮食，适其寒温；损其肝者，缓其中；损其肾者，益其精”。凡虚损既成，不补将难以恢复。故刘小斌教授临床治疗本病多以参（人参或党参）、芪（黄芪）、熟地黄等补益之药以“调理脾胃，培补肝肾，充盈气血”，并重视饮食起居及日常调护，常以补中益气汤为主方随症加减。临证所见，能长期坚持服用者皆有阶段性疗效。

2.1 调理脾胃，培补肝肾 清代程林编注的《金匮要略直解》云：“五脏皆虚，而土为万物之母，故先建其脾土……是荣卫流行，则五脏不失权衡而中气斯建矣”。GSDⅡ患者因呼吸肌疲劳甚至无力，出现呼吸困难，此皆因脾胃虚损。脾不生金，脏腑之气亏虚。故治疗GSDⅡ调理脾胃后天气血尤为重要，临证时选用黄芪、五指毛桃、熟党参、茯苓、白术等以益气健脾益胃，使气血化源充足，气旺则血液可以周流全身脏腑官窍，筋脉肌肉得以濡养。肝主筋而藏血，肾主骨而藏精，肝肾同源。形体筋脉肌肉属阴。GSDⅡ患者后期行走困难、肌肉萎缩，严重者大肉脱落，此乃真阴之病。肾为元阴之所在，且本病为先天遗传，降生之初，先天肾气虚弱，禀赋不足，故治疗时常选用熟地黄、何首乌、肉苁蓉、酒山茱萸肉、牛膝等以培补肝肾，益精填髓。

2.2 以形补形，益精养血 清代温病大家叶天士云：“夫精血皆有形，以草木无情之物为补益，声气必不相应……血肉有情，栽培身内之精血，多用自有益”。GSDⅡ患者素体羸弱，精血不足，故刘小斌教授在治疗本病时，遵循“形不足者，温之以气，精不足者，补之以味”的原则，常运用血肉有情之品如紫河车、鹿角霜等药物。紫河车有补肾益精、益气养血之功。《神农本草经疏》载：“人胞乃补阴阳两虚之药，有反本还元之功[9]”。鹿角霜为缓补之药，明代的倪朱谟在其《本草汇言》中称“鹿角霜，壮元阳，补血气，生精髓，暖筋骨之药也”[10]。紫河车、鹿角霜是GSDⅡ患者治疗的关键药物。

2.3 药食同调，食养尽之 GSDⅡ患者的病程较长，刘小斌教授在治疗过程中重视患者的饮食起居及情志调护。中药口感因人而异，部分患者难以坚持长期服用中药，故刘小斌教授提倡日常生活中药食同调，常嘱附患者的家属选用黄芪60 g或五指毛桃60 g、党参30 g、山药30 g、枸杞子15 g、红枣15 g煲猪脊骨或瘦肉；或用沙虫干、膨鱼鳃煲瘦猪肉，以增强体质，扶助正气。

临床治疗GSDⅡ的具体用药方面，刘小斌教授所处主方的药物组成如下：黄芪60 g，五指毛桃60 g，党参30 g，当归15 g，牛膝15 g，白术15 g，茯苓20 g，生地黄20 g，熟地黄20 g，肉苁蓉15 g，何首乌20 g，山茱萸肉15 g，甘草6 g，大枣15 g，鹿角霜30 g，千斤拔30 g。吞咽、呼吸困难者，加紫河车10 g、蕤仁15 g；四肢畏寒明显者，加淫羊藿15 g、巴戟天10 g，仙茅10 g；服用药物后上火而出现小便黄者，加白茅根、薏苡仁各30 g。

3 医案举隅

3.1 GSDⅡ姐弟患者救治案 患者李某，男，22岁，山东潍坊人。主诉：四肢乏力2 年，呼吸困难1 周。家属代诉：患者于2007 年无明显诱因出现四肢乏力，偶有胸闷气促，于当地医院就诊，症状无明显好转，病情反复。2009 年于中山大学第一附属医院行肌电图检查（具体结果不详），诊断为“进行性肌营养不良”，未行肌肉活检。平素于当地医院门诊就诊，予口服泼尼松、肌苷片等治疗，但病情仍逐渐加重。2009年4月以来患者出现肢体乏力，怀疑罹患重症肌无力，一家人来到广州打工兼诊治（具体诊疗不详）。近1 周出现咽痛、腹泻，全身乏力加重，伴胸闷气促，心慌，呼吸困难，咽喉疼痛，口唇稍紫绀，2009年5月2日遂到我院（广州中医药大学第一附属医院）急诊就诊，测体温38.1 ℃，血氧饱和度（SpO2）46%，血压104/64 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa）。急查血气分析等，结果提示：Ⅱ型呼吸衰竭；血分析、凝血功能、心酶、生化、肝功能检查等未见明显异常。立即行气管插管，并以“Ⅱ型呼吸衰竭，进行性肌营养不良”于当天收入院。症见（家属代诉）：患者呈药物镇静状态，气管插管，形体消瘦，营养不良，不能言语，全身乏力，胸闷气促，无咳嗽咯痰，无腹痛，无恶心呕吐，无恶寒，无眼睑下垂，纳眠一般，二便尚可。入院后予呼吸机辅助通气，并予抗感染、护胃、化痰、营养心肌、抗炎、营养支持等对症处理。肌肉活检病理报告如下：（1）肌肉纵切面。肌纤维大小一致，轻度萎缩，横纹清晰，核位于周边，未见肌纤维严重萎缩后形成的链核现象；未见肌纤维溶解、变性现象。（2）肌肉横断面：肌纤维呈多角形，大小一致，未见肌营养不良特征性的萎缩及肥大共存现象，未见肌纤维变性，肌束间未见炎细胞浸润。病理诊断：肌纤维病变轻微，考虑为重症肌无力。

患者按照重症肌无力危象救治至2009 年8 月7 日仍然不能脱离呼吸机。8 月7 日那天，在床边照料患者的姐姐李某亦突然发病，呼吸困难，发病情形与患者相同，即刻予气管插管接呼吸机辅助通气，送入ICU抢救。8月11日抽取患者及其家属的血清进行基因检测，8月17日报告结果提示：（弟弟）李某，酸性α-葡萄糖苷酶为0 nmol·（mg·h）-1；β-半乳糖苷酶活性131 nmol·（mg·h）-1。姐姐李某，酸性α-葡萄糖苷酶为0 nmol·（mg·h）-1，β-半乳糖苷酶活性66.1 nmol·（mg·h）-1。姐弟俩酸性α-葡萄糖苷酶均为0 nmol·（mg·h）-1，且先后突发呼吸困难。依据以上酸性α-葡萄糖苷酶为0 的检查结果并结合患者病史及家族史、症状、体征，姐弟俩均诊断为糖原贮积病Ⅱ型。治疗在予呼吸机辅助通气、抗感染、营养支持的基础上，结合患者当时呼吸困难，四肢瘫软乏力等临床表现，姐姐予鼻饲中药汤剂。药物组成：黄芪60 g，五爪龙60 g，熟地黄20 g，党参30 g，女贞子20 g，白术15 g，茯苓20 g，山茱萸肉15 g，杜仲15 g，肉苁蓉20 g，紫河车10 g，甘草5 g，大枣20 g。每日1 剂，水煎取汁约300 mL，早晚分服。按照上述中药服用2 个月后，姐姐可逐渐在病床上端坐，四肢力量较前改善，饮水无呛咳，但偶有咳嗽咳痰，胸闷气短，遂减紫河车、女贞子，加桑白皮20 g、法半夏10 g 化痰，加鹿角霜30 g、酒黄精15 g温肾益精。

姐弟俩住院期间均在补中益气的基础上联合以下药物加减治疗，方药如下：千斤拔30 g，牛大力30 g，当归10 g，升麻10 g，柴胡10 g，牛膝15 g，鹿角霜30 g，浙贝母15 g，法半夏10 g，桑白皮20 g，谷芽30 g，石斛15 g，生地黄20 g，黄精15 g，淫羊藿15 g，山药30 g，大枣20 g 等，予服用上述中药并结合西医基础治疗，姐弟俩前后住院395 d，最终脱离呼吸机出院回到山东老家。

3.2 GSDⅡ兄妹患者病案 患者郑某，男，23岁，广东潮州人。2017 年4 月5 日初诊主诉：四肢乏力17 年，反复喘促3 年余，加重20 d余。患者于17年前出现四肢乏力，并于3年前出现四肢乏力加重，伴喘促、心悸，至首都医科大学附属北京天坛医院就诊，行左侧肱二头肌肌肉活检术及基因检测，肌肉活检病理结果示：部分纤维出现空泡化改变伴随糖原聚集，未见肌纤维出现肥大、坏死、再生、核内移改变。PSA染色可见空泡肌纤维内糖原堆积，符合空泡性肌病改变。基因检测示：GAAexon14c.1935C＞Ap.D645E；杂合GAA exon16c.2238G＞Cp.W746C。酸性α-葡萄糖苷酶活性：2.32 nmol·（mg·h）-1。诊断：（1）糖原贮积病Ⅱ型；（2）肺大疱。多次予α-葡萄糖苷酶治疗，但症状反复。曾两次因四肢乏力、反复喘促于广州医科大学第一附属医院呼吸科住院治疗，予对症处理症状缓解后出院，后在家规律使用无创呼吸机。2016年8月12日患者再次出现喘促加重，伴胸闷心悸，遂至我院完善检查后行胸腔镜下肺大疱切除术（具体不详），术程顺利，术后恢复可。现四肢乏力明显，稍有胸闷气短，为求进一步治疗至我院门诊就诊。刻下症见：患者神清，精神一般，四肢乏力，稍有喘促，伴胸闷心悸，咽痛，无发热恶寒，无头晕头痛，无胸痛，口干，无口苦，胃纳可，眠差，二便调，近1个月体质量下降约6 kg。西医诊断：（1）糖原贮积病Ⅱ型；（2）肺大疱（切除术后）。中医诊断：痿病（脾肾亏虚）。治以健脾补肾法。中药处方：党参30 g，白术10 g，茯苓15 g，甘草6 g，当归10 g，熟地黄10 g，赤芍10 g，川芎10 g，千斤拔30 g。共处方14 剂，每2 日1 剂，以水1 000 mL 煎煮至300 mL，每日1次，每次服用150 mL。

2017 年5 月28 日二诊。患者神清，精神可，四肢乏力，无呼吸困难等其他无明显不适，无皮疹，无下肢浮肿，二便调。查体基本同前；舌淡红，苔白腻，脉细。患者服上方后无舌红、口干、大便秘结等不适，在原方基础上去赤芍、川芎，加用黄芪60 g、五指毛桃60 g、牛大力30 g、熟地黄15 g、鹿角霜30 g。共14 剂，每2 日1 剂，以水1 000 mL煎煮，煎服法同上。

2017 年6 月28 日三诊。患者无特殊不适，神清，精神可，四肢乏力较前好转，偶有气短不续，二便调。查体：生命体征平稳，心肺腹部查体未见明显异常，上肢肌力Ⅴ级，下肢肌力Ⅳ级。舌淡红，苔白腻，脉细。患者乏力症状较前好转，偶有气短不续，鼓励其锻炼呼吸肌群。中药减当归、熟地黄等入血分药；黄芪、五指毛桃、牛大力均加大剂量至90 g；加山药、谷芽、麦芽各30 g，紫河车15 g。上方加减服用1 个月余，患者四肢肌力较前明显好转，呼吸有力。

2017～2020 年4 年间患者定期于我院门诊复诊，精神可，四肢无明显乏力，若搬重物或上楼梯则稍喘促，余无明显不适。2020 年8 月20 日电话随访患者，现生活起居如常人。

该患者妹妹郑某，19 岁。2016 年因突发意识障碍、呼吸骤停于外院治疗，予气管插管接呼吸机辅助通气，行肌肉活检，结果示：右侧大腿肌肉部分肌纤维内糖原颗粒贮积明显增多，符合糖原贮积病超微结构病理改变，组织改变符合神经源性肌损害；肌电图结果示：神经源性肌损害。糖原贮积病相关基因检测到两个致病性的突变基因，GAAc.1935C＞Ap.Asp645Glu 与GAAc.2238G＞Cp.Trp746Cy8，和一个纯合变异基因GAAc.1726G＞Ap.G1y57SG1。基因检测提示患者的GAA 基因的双杂合突变分别来自于父母，为复合杂合突变，符合常染色体隐性遗传规律。基于以上基因检测结果并结合临床表现，确诊为糖原贮积病Ⅱ型。予积极营养支持对症治疗，预防感染，维持电解质平衡等积极处理后，行自主呼吸试验成功，故拔除经口气管插管。患者家属要求尝试中医药治疗，遂于2019 年7 月13 日至我院就诊。刻下症见：患者神清，精神可，四肢乏力，胸闷气短，留置胃管。查体示：四肢肌肉萎缩，上肢肌力Ⅴ级，下肢肌力Ⅲ级，下肢无浮肿，生理反射正常，病理反射未引出。予补中益气汤加减治疗（黄芪60 g、五指毛桃60 g、党参30 g、当归10 g、升麻10 g、柴胡10 g、白术10 g、炙甘草6 g、陈皮6 g、熟地黄15 g、何首乌15 g、酒山茱萸肉10 g、石斛10 g、紫河车10 g），患者长期坚持服用中药，吞咽困难症状改善后予拔除胃管。随访至2020 年6 月，患者基本可进行日常生活活动，除上下楼梯偶有气喘外，余未见明显异常。

按：我院收治的4例糖原贮积病Ⅱ型患者，分属于两个家族。4 例患者临床表现均见四肢无力，肌肉萎缩或瘦削，动则气喘，呼吸困难，均属虚损危候患者。治疗的主要方药采用补益肺脾肾方药及紫河车、鹿角霜等血肉有情之品。方中重用黄芪、五指毛桃、熟党参益气健脾，当归、牛膝补血活血，配以茯苓、白术益气健脾祛湿，使气血化源充足，则筋骨肌肉得以荣养。因本病有“先天遗传”的特点，肾为先天之本，为真阴所居，精血之海，故以熟地黄、黄精、肉苁蓉、巴戟天、淫羊藿温肾助阳，益精填髓；何首乌、生地黄、牛膝、酒山茱萸肉补益肝肾。鹿角霜壮元阳，生精髓；紫河车益精养血，为暖筋骨之药；千斤拔为岭南道地药材，理虚疗损，健脾补肾，甘草补脾和中。如此配伍，以利于调整五脏气血阴阳，扶助正气。