沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者抑郁的影响

韦怡春，易秋艳

（柳州市人民医院全科医学科，广西 柳州 545006）

心血管疾病是威胁我国居民健康的主要疾病之一，致死率长期居于中国疾病谱首位[1]。随着人口老龄化进展，心血管疾病患病率和死亡率仍有上升趋势，而目前心力衰竭（heart failure，HF）的预后及治疗效果并不理想。沙库巴曲缬沙坦钠是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）类药物，具有扩张血管、降低血压、促进尿钠排泄等作用，先后在包括我国在内的多个国家获批上市及指南推荐。而抑郁与心衰和其他心血管疾病的发展和进展密切相关，其抑郁症状的控制影响着心衰患者的预后，沙库巴曲缬沙坦可以改善心衰患者的抑郁症状。本文从机制、病理生理、研究进展进行综述，以促进合理用药，进一步提高心血管疾病治疗效果，改善患者预后。

1 心力衰竭与抑郁

1.1 流行病学 据估计[1]，我国目前患心血管疾病的人数约为3.3 亿，其中约有2.45 亿为高血压患者，890 万为心力衰竭患者。心力衰竭是一种临床综合征，根据射血分数可分为射血分数降低的心力衰竭［（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），左心室射血分数（LVEF）＜40%］、射血分数保留的心力衰竭［（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），LVEF≥50%］和射血分数中间范围心力衰竭［（heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF），LVEF 40%～49%］。目前常用于治疗心力衰竭的药物包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、洋地黄类药物、伊伐布雷定、中药治疗。

在心力衰竭患者中，抑郁是非常常见的，普遍存在且发病率明显高于一般人群。临床上显著的抑郁症状影响了21.5%的心力衰竭患者，1/3 的心力衰竭患者在问卷调查结果中显示有抑郁症状[2]。抑郁症与心力衰竭和其他心血管疾病的发展和进展密切相关，目前我国有一些单中心或单个城市的研究探索慢性心力衰竭患者合并抑郁的影响因素，发现高龄、女性、NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者更容易合并抑郁[3，4]。一项针对近200 万健康成年人的前瞻性观察性研究显示[5]，即使在控制了其他心血管危险因素后，抑郁症在随后的7 年（中位数）随访中也与心力衰竭发生风险增加18%有关。Rutledge T 等[2]研究了抑郁症状或抑郁障碍与心力衰竭结局之间的前瞻性关联，发现抑郁症状或抑郁障碍导致死亡或心脏事件风险增加2 倍。

1.2 病理生理 抑郁症和心力衰竭通过不同的病理生理途径相互关联，包括血小板反应性、炎症、神经内分泌失调、心律失常和高危行为等。研究证明[6]，冠心病与抑郁症密切相关，而冠心病是心力衰竭的主要危险因素。在冠心病患者中，抑郁与较高的血小板活化有关。此外，抗抑郁药舍曲林似乎可以抑制冠心病和心力衰竭抑郁患者的血小板过度激活，而与抗血小板治疗方案无关[7]。

炎症途径的失调是抑郁症和心力衰竭共同存在的一个重要潜在机制，包括C-反应蛋白、白细胞介素-6、白细胞介素-10 和肿瘤坏死因子-α 等[8-11]。事实上，较高水平的炎症标志物似乎是抑郁症和心力衰竭的危险因素，各种细胞因子与心力衰竭伴抑郁症患者的预后相关。

下丘脑-垂体-肾上腺轴是抑郁症和心力衰竭之间的另一种可能的共同机制，通过激活不同的有害反应[12]。第一，抑郁症与去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高有关，因此可能对心力衰竭患者产生负面影响。第二，患有抑郁症状的心力衰竭患者的免疫细胞在应激或运动期间对β 肾上腺素能刺激的敏感性增加[13]。第三，基础心率在有较明显抑郁症状的患者中较高，即使在调整心力衰竭严重程度后也是如此。心率变异性在有抑郁和冠心病或心力衰竭的患者中受损[14，15]。

另外，抑郁症和心力衰竭患者发生心律失常的风险较高，社会因素是抑郁症和心力衰竭的危险因素，婚姻状况是心力衰竭患者抑郁的预测因素[16]。由此可见，心力衰竭和抑郁从病理生理、发生发展、治疗、预后等各个方面密切相关、相互影响，因此，在积极治疗心力衰竭的同时，应注重改善心力衰竭患者的抑郁症状，对患者的治疗有益处。

2 沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的作用机制

沙库巴曲缬沙坦钠是一种新型心力衰竭治疗药物，为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂类药物，具有扩张血管、降低血压、促进尿钠排泄等作用。2015 年7 月，美国食品药品监督管理局批准该药上市用于心力衰竭治疗。2016 年欧洲心脏学会的心力衰竭指南指出，沙库巴曲缬沙坦可以改善射血分数降低的心力衰竭患者的生存率，治疗中优于ACEI。2017 年7 月，中国国家食品药品监督管理总局正式批准该药在中国上市，用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗。

沙库巴曲缬沙坦的化学结构包含缬沙坦部分及脑啡肽酶前体抑制剂部分，二者以1∶1 比例通过化学反应连接在一起。其中，缬沙坦可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），较单用缬沙坦有更好的生物利用度；沙库巴曲进入体内后在肝脏酶的作用下代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，可升高内源性血管活性肽（包括利钠肽、缓激肽及肾上腺髓质素等）的水平。二者协同发挥舒张血管、降低血管阻力、排钠利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纤维化的作用。

2.1 拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统 RAAS 激活促进醛固酮分泌，水钠潴留，引起心肌重构并导致心肌肥厚及纤维化，是导致心力衰竭的重要原因。沙库巴曲缬沙坦可通过拮抗RAAS 而降低交感神经兴奋性及心肌耗氧量，改善血流动力学，抑制心肌纤维化，有利于延缓心力衰竭进展，降低心力衰竭患者远期病死率，减少患者住院次数等[17]。

2.2 抑制脑啡肽酶 目前研究发现3 种钠尿肽（NPS），包括心房钠尿肽（ANP）、脑钠肽（BNP）及C型钠尿肽（CNP），其中ANP、BNP 主要存在于心房、心室，心力衰竭患者心房、心室压力升高时，ANP、BNP 合成、分泌及释放入血增多，因此二者可反映心房、心室壁压力；CNP 主要由心、肺、肾及血管内皮释放，具有微量利尿、扩张血管及抑制心血管纤维细胞增殖等作用[18]，可在一定程度上抑制心室重构。研究表明[19]，NPS 主要通过激活膜结合NPS 受体及其第二信使环磷酸鸟苷（cGMP）而介导排钠、利尿、扩张血管、拮抗RAAS 及交感神经系统、抑制醛固酮分泌等作用；ANP 具有抑制醛固酮介导的心肌纤维化作用。由于BNP 的分泌随心室壁应力增加而增多，因此其对心力衰竭的诊断特异性较高，已成为临床诊断心力衰竭的常用生物学标志物之一。

脑啡肽酶也是NPS 家族成员，是一种膜结合锌金属肽酶，具有反向调节RAAS 及激活交感神经系统等作用，可降解ANP、BNP 及CNP，因此，阻断脑啡肽酶有利于防止内源性NPS 降解；此外，脑啡肽酶还可为肾上腺素、P 物质、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ、缓激肽、内皮素1 等提供底物并促进其表达。沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂（NEPI），沙库巴曲和缬沙坦具有协同作用，因此其可有效抑制脑啡肽酶并阻滞血管紧张素受体[20]。

3 研究进展

沙库巴曲缬沙坦的应用可极大的改善心力衰竭患者的预后，减少不良心血管事件的发生，但沙库巴曲缬沙坦是否可改善心力衰竭患者的抑郁焦虑情绪及认知功能研究尚少。

由Cacciatore F 等[21]开展的一项前瞻性研究，对连续治疗的37 例心脏移植等待名单上的心力衰竭患者进行了评估，这些心力衰竭患者射血分数均低于35%，并且在入组前4 周ACEI/ARB、β-blocker均为稳定使用，入组后36 h 后将ACEI/ARB 替换为沙库巴曲缬沙坦继续治疗。对37 例研究对象采用BDI 量表对抑郁进行评估，采用6 分钟步行测试（6MWT）和最大耗氧率（VO2max）对心功能进行评估，随访1 年后，对相关指标进行再次评估。研究结果提示，与基线相比，1 年后心力衰竭患者的NYHA分级明显提高，其中56.8%为NYHA Ⅱ（vs.0），40.5%为NYHA Ⅲ（vs.64.9%），2.7%为NYHAN ⅢB（vs.35.1%）（P＜0.001），VO2max 和6MWT 也明显升高，BDI 评分由基线（15.2±5.2）分降低为（9.5±3.9）分，提示心力衰竭患者的抑郁情绪明显改善。进一步多因素回归分析显示BDI-Ⅱ评分的降低与6 分钟步行试验的改善之间存在独立的关系。研究结果提示，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的终末期心力衰竭患者（心脏移植等待期患者）除了心功能得到明显改善之外，抑郁症状也可得到明显缓解。

另外由Dereli S 等[22]进行的一项起初纳入115例患者的前瞻性研究，研究过程中2 例患者因开始服用抗抑郁药物而被排除在外，其中1 例患者因植入CRT 而被排除，在随访期间，3 例患者因心力衰竭死亡，3 例患者因不能耐受沙库巴曲缬沙坦而被排除在外，最终共有106 例患者被纳入研究。平均随访（127±26）d，平均年龄为（64±17）岁，75%为男性。根据NYHA 功能分类，32 例患者（30%）为Ⅱ级，54 例患者（51%）为Ⅲ级，20 例患者（19%）为Ⅳ级。患者在6MWT 上平均行走（213±95）m，13 例患者因疲劳在第6 分钟前停止测试，89 例患者步行距离不到300 m（84%）。BDI-Ⅱ平均得分为（13.7±9.7）分，43%的研究患者（n=45）有明显的临床抑郁症状。沙库巴曲缬沙坦治疗后，BDI-Ⅱ平均得分从（13.7±9.7）分改善到（7.6±3.8）分（P＜0.001）。BDI-Ⅱ测试的21 个亚区中有9 个亚区的平均得分显著改善。沙库巴曲缬沙坦治疗后，患者的心力衰竭症状和功能均有显著改善：27%的患者通过两个NYHA 等级改善，52%通过一个NYHA 等级改善，31%保持稳定，症状改善主要见于基线NYHA 等级较高（Ⅲ或Ⅳ）的患者。治疗后6MWT 距离从（213±95）m 显著增加到（327±118）m，47 例（44%）患者步行超过300 m。研究结果提示，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的心力衰竭患者心功能得到明显改善之外，抑郁症状也可得到明显缓解。

4 沙库巴曲缬沙坦改善抑郁的机制

目前沙库巴曲缬沙坦改善抑郁症状的作用机制尚不能明确，可能通过以下几个方面起作用，许多研究有助于我们理解它们之间的相互作用。

首先，对抑郁症产生积极影响的一个可能机制是，通过抑制脑啡肽分解代谢，通过抑制脑啡肽酶作为沙库巴曲的作用，增加内源性脑啡肽，诱导临床抗抑郁药样作用[23]。

其次，抑郁症状缓解的其他可能机制是临床研究中证明的身体机能的改善。β-内啡肽浓度的增加是一种潜在的作用机制，可导致沙库巴曲缬沙坦治疗后患者运动耐受性的改善[24]，这与Cacciatore F等[21]观察到的随着时间的推移，随着抑郁症状的减轻，身体机能的提高是一致的，如6MWT 距离的增加。Carels RA 等[25]研究结果考虑心力衰竭患者的生活质量与功能状态之间的关系更强，而不是心脏功能。功能状态的提高导致更好的生活质量。呼吸困难是导致运动不耐受和生活质量下降的一种常见症状，在开始使用沙库巴曲缬沙坦后，心力衰竭患者最明显的表现是呼吸困难减少[26]。沙库巴曲缬沙坦治疗后抑郁和焦虑的改善可能是由于缓解了使患者生活困难或不舒服的躯体症状。

此外还有其他机制，全身炎症反应由不同的机制触发，如单核细胞-巨噬细胞和淋巴细胞的激活、RAAS 和交感神经系统的激活。在心力衰竭患者中，循环细胞因子显著增加，尤其是肿瘤坏死因子-α 水平较高，有不同的研究表明，抑郁症状和抑郁症与高水平的炎症生物标志物有关，在其中一项研究中，抑郁症与重度抑郁症和心力衰竭患者的不同炎症标志物相关，通过不同的模型，已证明沙库巴曲缬沙坦与系统性炎症的减少相关[27，28]。在Dereli S 等[22]的研究中，观察到前白蛋白水平升高，前白蛋白是一种负性急性期蛋白，其合成在炎症过程中受到抑制，同时CRP 水平降低，从而认为沙库巴曲缬沙坦起效后观察到的心理状态可由该药物可导致全身炎症减轻的事实支持。

在心力衰竭中，以副交感神经系统低活动同时伴有交感神经系统过度活动为特征的自主神经系统功能失衡很常见；此外，消极的心理状况与交感神经过度活跃和副交感神经活动不足有关。抑郁症、焦虑症和心脏疾病预后之间的关联也有自主神经系统的变化的变现。因此，抑制RAAS 和脑啡肽酶（NEP）的双重疗法已被证明能成功地恢复心力衰竭患者的神经激素平衡，作为另一种可能性，可能认为沙库巴曲缬沙坦治疗后抑郁的改善可能与使用药物后交感神经过度活动的减少有关。

5 总结

很多心力衰竭患者常合并抑郁，且合并抑郁的患者较不合并者全因死亡风险增加，故在积极治疗心力衰竭的同时，需要注意进行抑郁筛查，联合精神心理医生，及时采取相应的干预措施，可能改善患者的预后。沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭等同时，可改善抑郁症状，但目前临床试验依据不够充分，需更多的大型的随机试验结果充分证明其改善抑郁的效果。