亚临床甲状腺功能减退症与心血管疾病的研究进展

刘云韦综述 时立新审校

甲状腺在垂体释放的促甲状腺激素(TSH)的直接控制下释放甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)。T3的生物活性远高于T4，约为后者的5倍，因此绝大多数生物作用是通过T3介导的。甲状腺激素(TH)强烈影响每个细胞和器官的生长、发育和代谢。值得注意的是，心脏和甲状腺在个体发育过程中源自相同的胚胎起源，活性T3可通过基因组和非基因组途径对心脏产生直接影响。它们在心血管稳态中发挥关键作用，包括调节与维持心肌收缩力、电生理功能和心脏结构的关键过程。一项荟萃分析表明[1]，亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)与动脉壁增厚、硬化、内皮功能障碍和心血管事件风险增加有显著相关性。现概述SCH引起心血管疾病(CVD)风险增加的可能机制，SCH与心律失常、CAD、心力衰竭的联系，以及当前SCH的治疗对CVD的影响。

1 亚临床甲状腺功能减退症概述

亚临床甲状腺功能减退症(SCH)是指在游离甲状腺激素浓度正常的情况下TSH水平升高。SCH是一种高度流行的疾病，其影响5%～16% 的成年人口，在老年人和女性中更为常见[2]。SCH患者每年进展为显性疾病的风险为2%～6%[3]。甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)通过促进甲状腺炎性反应而引起自身免疫性甲状腺炎，这是SCH最常见的原因之一[4]。此外，性别、年龄、种族、碘状况和吸烟等均能影响SCH患病率[5]。当TSH水平在参考范围上限和9.9 mIU/L之间时，SCH可归为1级，当血清TSH水平≥10 mIU/L，可归为2级。2级SCH与进展为明显甲状腺功能减退症的速度增加有关，尤其是在女性和TPO-Ab阳性的患者中；相反，在60%的1级SCH患者中，TSH水平可在5年内恢复正常[6]。

TSH水平升高与心血管疾病增加有关，其与风险增加相关的确切水平存在一些差异，但普遍的共识是，TSH高于10 mIU/L的水平与更多的心血管疾病相关[7]。Moon等[8]也指出，高TSH水平与更高的死亡风险和新的心血管疾病风险相关，尤其是在心血管疾病风险高的受试者中。一项基于35项队列研究的大规模荟萃分析表明，SCH与CVD风险和全因死亡率增加有关，特别是在具有高CVD风险的个体中，另外在老年人群中也观察到SCH和高CVD风险参与者的全因死亡风险增加[9]。

2 SCH导致CVD风险增加的机制

与SCH患者CVD发展有关的机制尚未明确阐明。关于SCH增加心血管疾病风险的可能机制，Manolis等[10]指出，它们可能包括在这些患者中更常见的常规风险因素(如高血压、血脂异常、胰岛素抵抗)，但也包括可能与TSH水平升高有关的因素，如低度炎性反应、氧化应激、内皮功能障碍和血栓形成增加等。

2.1 SCH与高脂血症 Hussain等[11]的研究表明，SCH与血脂异常之间存在密切联系。与对照组相比，SCH患者的血脂异常更明显，SCH患者的总胆固醇、血清三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高，高密度脂蛋白胆固醇水平显著降低。总之，血脂异常及其对心血管系统的危险影响，包括舒张功能不全、缺血性心脏病、心力衰竭和总体病死率的增加，SCH会导致血脂水平升高和心血管疾病风险增加。王欣等[12]的研究也指出，老年SCH患者存在脂质代谢异常并且是动脉粥样硬化高危人群，存在心血管疾病高风险。与甲状腺功能障碍相关的血脂异常还可增加血清尿酸水平，高尿酸血症会促进炎性反应，并可能增加血脂异常、动脉粥样硬化和心血管疾病的风险[13]。

2.2 SCH与胰岛素抵抗 Ebrahimpour等[14]的研究发现，SCH可能对胰岛素抵抗(HOM-IR)有显著影响，HOM-IR是糖尿病的主要危险因素，也是心血管疾病的危险因素。SCH患者的HOM-IR与血清同型半胱氨酸水平之间存在显著的直接相关性，这种相关性表明，在SCH患者中，HOM-IR可能在血清同型半胱氨酸升高中起作用。血清同型半胱氨酸可通过促进血栓形成、促进活性氧产生、刺激血管内膜平滑肌细胞增殖和细胞外基质胶原的不规则形成、刺激中性粒细胞和内皮细胞之间的相互作用，诱导中性粒细胞迁移等导致血管内皮损伤，从而引发和加剧动脉粥样硬化[15]。

2.3 SCH与炎性反应 Dey等[16]的研究发现，SCH患者(该研究中44%的患者)的高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平升高，hs-CRP是与心血管疾病相关的炎性标志物之一。Yang等[17]的研究表明，巨噬细胞是TSH促炎性反应和致动脉粥样硬化作用的关键靶点，TSH激活巨噬细胞中的MAPK(ERK1/2、p38α和JNK)和IκB/p65通路，并增加炎性细胞因子的产生和单核细胞的募集。此研究阐明了TSH作为动脉粥样硬化的独立危险因素加重血管炎性反应并促进动脉粥样硬化形成的新机制。

2.4 SCH与内皮功能障碍 动物和人类研究均强调一氧化氮(NO)作为亚临床和临床甲状腺功能减退症心血管风险的可靠生物标志物的关键作用，NO对心血管系统、维持血管张力、控制白细胞黏附和血小板聚集具有有益作用[18]。Chen等[19]的研究发现，TSH通过TSHR/AKT信号通路抑制NO的产生，TSHR在人微血管内皮细胞(HMEC-1)中表达，可促进HMEC-1细胞增殖和超氧阴离子的产生，但通过阻断内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达抑制NO的生成。另外Wang等[20]的研究发现，NEAT1/miR-126/TRAF7轴的失调是SCH内皮功能受损的原因，以该轴为靶点可能改善SCH患者的内皮功能，成为一种有希望的治疗策略。

3 SCH与CVD

3.1 SCH与心律失常 Tayal等[21]的研究提示，SCH患者的P波持续时间较长，PR间期较长，电压较低，即使是轻微的甲状腺激素缺乏也会影响QRS电压振幅，而低电压与死亡风险增加相关。Liu等[22]的研究表明，肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)患者甲状腺功能低下与心房颤动之间存在密切联系，甲状腺功能减退(显性和亚临床状态)对于评估HOCM患者心房颤动的发生率似乎很有价值。但在ELSA巴西研究的横断面分析中，亚临床甲状腺功能不全与心律失常无关，其纵向研究也指出，与甲状腺功能正常的受试者相比，未发现心率变异性与SCH之间存在关联[23-24]。

3.2 SCH与CAD 权晓慧等[25]研究发现，冠心病合并SCH组患者内皮素水平升高，NO水平降低，说明SCH患者存在血管内皮功能紊乱，从而可能增加冠心病患者心血管风险。SCH可对CAD患者脂质代谢、血管内皮功能和斑块稳定性造成不利影响，增加易损斑块形成风险[26]。曾祥川等[27]发现，SCH可增加急性冠状动脉综合征(ACS)患者的预后风险,血清TSH水平可作为ACS患者预后不良的一项预测指标。另有研究指出[28]，SCH患者视黄醇结合蛋白4(RBP4)升高与CAD风险增加相关。血清RBP4水平也随着狭窄血管数量的增加而升高。此外，RBP4增加与Gensini评分量化的CAD严重程度呈正相关。研究结果表明，在SCH患者中，血清RBP4与CAD的存在和严重程度相关。在一项回顾性、单中心观察性研究中[29]，评估了接受直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)且无已知甲状腺病理的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的院内结局及短期和长期病死率。结果表明，与甲状腺功能正常的患者相比，先前未知和未经治疗的SCH与较差的住院结果和较高的短期(30 d)和长期(4.2年±2.3年)病死率独立相关。此外，Lee等[30]还发现，与PCI后3年甲状腺功能正常的患者相比，SCH 患者重复血运重建和心源性死亡的风险增加。SCH与新发狭窄病变的重复PCI无关，但与支架内再狭窄病变的重复PCI相关。CAD合并SCH的患者颈动脉斑块发生率高,且多合并有高血压、血脂代谢紊乱及凝血异常等多种心血管危险因素,应积极干预以延缓动脉粥样硬化性疾病的发生[31]。

3.3 SCH与心力衰竭(HF) 心力衰竭是65岁以上老年人群住院的最常见原因之一。HF预后较差，5年内病死率超过50%。尤其是在TSH>10 mIU/L的老年人群中，HF的发生率增加，且预先存在HF的患者预后更差。左心室整体纵向应变 (LVGLS)和左心房 (LA)相位应变可以揭示亚临床左心异常，并且是HF极好的预测因子。在一个未经选择的基于社区的队列中，患有SCH的个体LA相位功能显著受损，这种关联可能与SCH受试者较高的HF发生率有关[32]。导致SCH中左心室 (LV)舒张功能障碍的潜在机制与内皮功能障碍和动脉僵硬、炎性反应状态有关，并由 TSH 细胞凋亡衍生的微粒驱动。SCH 对LV收缩功能的影响更具争议性，它不仅与心脏重构有关，而且与SCH患者易患导致HF的疾病有关[33]。Meng等[34]的一项包括75例HF和SCH患者的研究表明，SCH患者的脑钠肽(BNP)水平升高，SCH可被视为导致舒张功能障碍的心力衰竭的共病，与甲状腺功能正常组相比，SCH组的舒张早期通过二尖瓣的血流峰值速度/舒张早期二尖瓣环速度比值(E/E′)也更高。与甲状腺功能正常的受试者相比，TSH>10 mIU/L的患者发生射血分数降低的心力衰竭风险更高。Kannan等[35]对1 365例平均年龄在57岁左右的HF患者进行的研究发现，TSH≥7 mIU/L的SCH和低T3综合征是非卧床心力衰竭患者的不良预后指标，其对心室辅助装置和心脏移植的需求增加，且均会导致不良预后。

4 SCH的治疗

血清TSH水平随着无甲状腺疾病人群的年龄增长而升高，这一现象很可能导致对70岁以上人群SCH真实患病率的高估。然而，异常升高的TSH水平也可能与整体较低的代谢率和老年受试者更好的存活率有关。故对于SCH是否需要治疗仍存在争议。

4.1 左旋甲状腺素(LT4)治疗 Blum等[36]在一项双盲、随机、安慰剂对照的185例老年参与者试验中，评估了使用LT4进行SCH治疗对颈动脉粥样硬化的影响。中位治疗18.4个月后，LT4组和安慰剂组的平均颈动脉内膜中层厚度无显著差异(P=0.300)。另一项涉及65岁以上SCH患者的双盲、随机、安慰剂对照试验也未能显示LT4治疗对严重心血管事件(如心房颤动和心力衰竭)的发生有积极影响[37]。另外，在一项涉及SCH和AMI患者的初步研究中，与安慰剂相比，LT4治疗在52周后并未显著改善左心室射血分数[38]。这些发现均不支持使用LT4治疗SCH可降低心血管风险。

但干预研究表明[39]，LT4替代治疗的SCH患者的几个心功能参数正常化，LT4治疗可预防进行性左心室功能障碍，改善收缩、舒张功能及全身血管阻力和内皮功能。Pandrc等[40]的研究也证实了接受治疗的SCH个体心脏结构和功能的超声心动图改善。在一项回顾性观察研究中，LT4治疗降低了40～70岁SCH患者发生致死性和非致死性CAD事件的风险[41]。Biondi[42]的荟萃分析表明，对血清TSH水平高于10 mIU/L的SCH患者进行治疗以降低CAD和HF的风险是合理的。总体而言，SCH的治疗对年轻患者更有益，但对老年患者(≥75岁)获益较少。在老年患者中，LT4治疗也应个体化，最好从低剂量开始，并且在TSH水平≥10 mIU/L时开始，以避免过度治疗对心血管的不良影响[43]。

目前，还没有随机临床试验评估接受LT4替代治疗的SCH患者长期的心血管结局。治疗的基本原则是基于降低不良心血管事件风险和防止进展为显性甲状腺功能减退的可能性。年轻的SCH患者应考虑治疗，特别是如果他们有与甲状腺功能减退一致的症状、心血管疾病的高风险因素、抗TPO-Ab阳性或血清TSH水平持续>10.0 mIU/L。但LT4治疗可能与医源性甲状腺毒症有关，尤其是在老年患者中，故决策过程需要考虑LT4过度治疗的风险及由此产生的不良后果，如骨密度降低、心力衰竭和心房颤动等。

4.2 中医药治疗 近年来，中医药治疗SCH已取得一定成就，其疗效确切，不良反应少，可为SCH的治疗提供新思路。赵莹等[44]指出，扶脾通阳穴位贴敷治疗SCH,可有效降低患者TSH水平,并可调整中医证候、改善体质。邹国辉等[45]研究表明，健脾化瘀活血散结剂可通过调整颈动脉内膜中层厚度、血脂、血压及有效改善FT4、TSH水平，一定程度上对血脂水平恢复正常起到积极的作用，从而对高血压合并SCH患者动脉粥样硬化具有治疗及延缓进程的作用。金匮肾气丸联合LT4能够有效降低老年SCH合并冠心病患者的血脂水平，改善甲状腺功能，抑制炎性反应，提高治疗效果[46]。刘星佑[47]发现，补肾健脾法联合LT4治疗SCH可改善患者血脂水平，临床疗效显著。

5 小 结

综上所述，大量研究表明，SCH与CVD之间存在显著相关性，SCH可通过血脂异常、胰岛素抵抗、炎性反应、氧化应激、内皮功能障碍等增加CVD风险，并与心律失常、冠心病、心力衰竭等密切相关。对于SCH的治疗是否可以改善CVD的风险和预后目前仍存在较大争议，大多数国际社会指南建议，SCH的治疗决定应根据患者年龄、血清TSH升高程度、症状、CVD风险和其他共病情况进行个体化，且在开始对老年人SCH进行LT4治疗时必须谨慎，同时还需要更大规模的研究来明确LT4治疗SCH对CVD长期预后的影响。另外，中医药治疗SCH虽具有一定的疗效，但目前对中医中药治疗SCH缺少统一的疗效评判标准，也缺少科学性的疗效评价方法，还需要更科学、更标准的前瞻性大规模临床研究，提供更多的临床证据指导SCH的中医药治疗。