非酒精性脂肪性肝病综合诊疗模式

肖倩倩 王梦雨 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)作为一种慢性、进展性肝脏疾病，是全球慢性肝病的首因。若不及时治疗，非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)可演变为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、进展性肝纤维化，最终导致肝硬化、肝癌甚至死亡。据估计，NAFLD影响全球25%的人口，其中约20%的患者会进展为NASH。然而至今可靠的流行病学资料仍非常缺乏。NAFLD是与胰岛素抵抗和代谢性炎症相关的全身多系统疾病的重要组分成部分。NAFLD患者主要死因依次为心血管疾病、肝外恶性肿瘤、2型糖尿病以及慢性肾病和肝脏相关并发症。NAFLD导致患者与健康相关的生活质量受损，并与巨大的经济负担和医疗保健支出有关。

尽管NAFLD对医疗卫生系统的临床需求日益增加，但至今鲜见行之有效的以NAFLD患者为中心的诊疗模式的设计和研究报道，许多医疗卫生机构并无NAFLD诊疗路径，即使有也往往没有进行良好的标准化设计。2021年，在欧洲肝病学会基金会的帮助下，全球200多位脂肪肝专家在线上讨论理想的NAFLD诊疗模式。现就NAFLD综合医疗模式文新进展作一介绍。

在英国诺丁汉，研究人员开发了一个社区路径来识别肝脏疾病，对其进行评估和危险分层，将满足相应标准的NAFLD患者转诊至二级医院进行进一步的评估[1]。在英国牛津郡、卡姆登伊斯灵顿，医疗模式由肝病专家和当地临床专家小组协作制定，初诊医院根据危险分层识别进展期肝病高危患者并将其转诊至多学科代谢肝病诊所，通过改变生活方式和医疗干预措施管理NAFLD患者[2-3]。在英国东北部的纽卡斯尔，自2014年起就实施了肝功能生化指标异常患者的转诊模式，包括在转诊至二级医院前先通过肝纤维化-4 (FIB-4)评分或NAFLD纤维化 (NFS)评估[4]。以上四种医疗模式均提供了具体医疗模式和危险分层方法的详细总结，主要目的是识别高危患者并指导临床决策。在美国，辛辛那提儿童脂肪性肝炎中心为NAFLD儿童提供饮食和运动建议的多学科管理项目。患者每3个月与消化内科医师、护士和营养师会面，初次为60 min咨询以设定个体化治疗目标，以后每次30 min咨询以监测疾病进展并制定相应的干预措施，必要时进一步转为强化减肥计划[5]。英国伯明翰NAFLD诊所，为NAFLD患者提供个体化的饮食和生活方式建议以帮助患者每月减重1～2 kg，还为合并糖尿病患者提供血糖控制建议[6]。由于及时接受长程抗病毒药物治疗，获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染患者的平均寿命延长，合并肥胖、血脂异常、NAFLD、糖尿病、心血管疾病、骨质疏松症、维生素D缺乏等代谢并发症风险增加。在英国，米尔顿-凯恩斯医院为合并代谢并发症的HIV感染患者提供服务，患者可面对面咨询代谢病专家和营养师[7]。

这些研究论文都关注了四个重要问题：NAFLD患者需要提供什么样的医疗服务？应该在哪里提供这些医疗服务？应该由谁来提供这些医疗服务？不同医疗机构之间及其内部如何协调和整合这些医疗服务？最后将现有的七种医疗模式综合嵌套成“什么(What)、哪里( Where)、o谁(Who)和如何(How)”等关键问题的八条推荐建议[8]。这些推荐建议及文献解读“Expert Recommendation: Defining comprehensive models of care for NAFLD”，经过Aithal，Powell和范建高三位专家评审后，2021年6月25日被Nat Rev Gastroenterol Hepatol杂志接受和在线发表。无疑这些重要的推荐意见将有助于国家和地区的政策制定者和临床医生设计和实施NAFLD的医疗模式，以满足广大患者日益增加的对良好医疗实践的需求。

目前NAFLD的临床管理方面存在许多空白。鉴于其与许多慢病关联密切且常合并存在，NAFLD患者有可能从多学科诊疗模式中获益。然而，普通人群和非肝病专科医生对NAFLD的认知度较低。至今NASH的分级、纤维化分期以及NAFLD的明确诊断仍依赖于肝活检，而这种侵入性手段难以在基层医院(初级医疗机构)普及。此外，NAFLD患者缺乏明显的症状，通常会延误诊断，许多患者首诊时肝病已发展至预后较差的晚期阶段。尽管目前全球除了印度以外还没有国家和地区批准了专门用于治疗NASH肝纤维化的药物，但是大量研究证据表明改变生活方式的非药物治疗可有效阻止肝脏疾病进展，如能在NAFLD早期阶段实施甚至可使脂肪性肝炎完全缓解。

尽管2006年至今世界胃肠病学组织、欧洲、亚洲以及美国、中国等许多国家和地区都发布了NAFLD临床管理指南，但是在许多医疗卫生机构中并无路径用于筛查与发现病人并将其转至医生诊疗。即使在有NAFLD诊疗路径的地方，也往往没有良好的标准化诊疗方案。此外，为NAFLD患者提供服务的信息以及如何在医疗卫生系统中协调和整合服务的信息仍然很少。因此，无论在医疗卫生机构内部还是在不同等级的医疗卫生机构之间，未被同质化和协同化处理的NAFLD患者的预后转归差异迥异。

为了改善广大NAFLD患者的预后，有必要加强对如何有效和高效提供以NAFLD患者为中心的个体化诊疗流程的制定及推广使用。每个诊疗模式都是基于特定医疗环境的诊疗框架，概述了如何在各级诊疗机构管理NAFLD患者。政策制定者和医疗卫生工作者应首先建立针对不同阶段的NAFLD患者的多学科诊疗模式。类似的工作在改善丙型肝炎患者的医疗服务方面已取得成功。

为了在未来几年内改善NAFLD的临床管理流程，Lazarus等专家推荐的《非酒精性脂肪性肝病综合诊疗模式》参考了相关研究结果并多次征求全球200余位专家的意见，为决策者、医务卫生工作者以及其他利益相关者制定了8条具体推荐意见：(1)明确基于评估患者NAFLD分期、合并症以及最佳健康结局的个体化诊疗路径；(2)制定非侵入性检查方法筛查和诊断NAFLD特别是肝纤维化的指南；(3)制定与NAFLD的疾病分期相关的患者治疗策略指南；(4)无需肝病专科医生治疗的早期NAFLD(单纯性脂肪肝或无显著肝纤维化的NAFLD)患者，需由基层医疗机构或全科医生诊治以预防疾病进展；(5)阐明并定义初级、二级和三级医疗机构之间的作用和互动；(6)建立可以兼顾治疗NAFLD及其常见合并症的联合门诊；(7)定义负责管理患者的多学科团队的组成和结构；(8)建立有效的系统来协调和整合整个卫生保健系统的照护。

NAFLD给医疗卫生系统带来巨大负担。《非酒精性脂肪性肝病综合诊疗模式》聚焦现有的7种NAFLD综合诊疗模式(其中6种来自英国、1种来自美国)，强调了对这一临床问题关注度的不足；通过专家推荐意见对这7个范例进行了补充说明，并且通过广泛的文献复习提出了对医疗机构及利益相关者的8条具体推荐意见。这8条建议并不是一个行动清单，而更像是一个为医生和政策制定者在寻求如何改善NAFLD诊疗流程及预后搭建的示范框架。因此，推荐意见的框架有助于展示各个建议运作时的关联性，但需要注意的是这些建议并不互相排斥，也并不是按时间顺序排列的，而需要被视为一个整体。8项推荐意见详细说明了患者需要什么医疗服务，应该在哪里和由谁提供这些服务，以及如何在医疗卫生系统内部协调完善诊疗流程。这些建议有助于填补当前NAFLD医疗模式的空白，并满足NAFLD患者日益增加的对良好医疗实践的需求。推荐意见的13位专家认识到现有证据的局限性，建议随着对NAFLD患者诊疗中临床结局的影响和不同诊疗方法成本效益等的深入认识，需要不断对这8条建议进行审查和更新。然而，鉴于NAFLD日益流行现状和至今仍然较低的确诊率，医疗卫生系统需改进措施以确保高效为患者提供医疗照护，并有效处理NAFLD患者不断恶化的疾病状况，减少其对患者健康的不良影响。