焦虑及抑郁在子宫内膜异位症发病机制中的研究进展

钟秋喜，袁艺祯，周惠芳

(1.南京中医药大学附属医院妇科，南京 210000； 2.无锡市锡山区中医医院妇产科，江苏 无锡 214194)

子宫内膜异位症(endometriosis，EM)是一种常见的妇科疾病，可严重影响女性的生活质量及生育力，加重社会的医疗负担。在女性群体中，EM的发病率为6%～10%[1]。EM的常见临床症状为进行性加重的痛经、慢性盆腔疼痛、性交痛、不规则出血、盆腔粘连及不孕等。EM的发病机制仍不完全明确，现代医学研究表明其发病过程与自身免疫、炎症、遗传、环境、生活方式(摄入酒精或咖啡因)等因素相关，用于解释EM发病机制的理论主要有经血逆流假说、体腔上皮化生假说、淋巴及血管转移假说、子宫内膜干细胞转化理论、祖细胞化生假说等[2]。其中，Sampson于1927年提出的经血逆流理论是EM的经典致病理论，包括经血逆流、免疫抑制、细胞黏附、上皮-间充质转化、血管生成、炎症反应等环节[3-4]。目前国外研究认为，EM患者普遍存在焦虑、抑郁情绪，并在一定程度上加重EM病情[5]。焦虑、抑郁可能引起经血逆流频率增加、免疫抑制后病灶定植及扩大、炎症微环境形成等从而导致或加重EM。基于以上研究基础有国外学者尝试应用多种心理干预治疗(如正念强化)来缓解EM患者的焦虑、抑郁情绪，以减轻其临床症状[6]。国内大多数临床医师聚焦于EM患者的生理症状，而缺乏对焦虑、抑郁状态的判别与干预，以致部分患者病情加重，生活质量下降。现就焦虑及抑郁在EM发病机制中的研究进展予以综述，以期为EM的治疗提供新思路。

1 经血逆流

经血逆流是指在月经期经血进入宫腔以外的组织、器官等，如腹腔。经血逆流时，可在腹膜液中检测到子宫内膜上皮细胞。经血逆流可使有活性的子宫内膜碎片组织播散至宫腔外，增加了在宫腔外定植的机会，是EM发病的基础。经血逆流与子宫平滑肌收缩不当及输卵管蠕动不协调等因素相关[7-9]。月经周期较短但月经量增多，或经期延长伴月经量增多均会增加经血逆流的风险[10]。持续的焦虑及抑郁可间接导致或加重经血逆流。

1.1焦虑、抑郁影响子宫平滑肌收缩 子宫平滑肌的收缩方向随月经周期阶段而改变，排卵期因受精需要，蠕动方向从宫颈至宫体；而在月经期，其方向则相反。子宫收缩不当会导致经血逆流，通过微创伤、炎症、细胞增殖、细胞外基质增生等方式进一步引起盆腔慢性炎症。子宫平滑肌的收缩频率增加会导致子宫内膜-子宫内膜连接屏障的生理和病理改变，允许正常的子宫内膜组织插入子宫内膜内层，进而导致子宫腺肌病的发生[7]。此外，子宫收缩和蠕动过度可导致子宫内膜流出腹膜腔，子宫内膜组织植入，形成子宫内膜异位病变，导致卵巢的EM等[7]。焦虑、抑郁可通过影响子宫平滑肌的蠕动强度而引起经血逆流，其主要原因可能是维生素D的缺乏及前列腺素的增加。焦虑、抑郁可导致维生素D缺乏，随后引起血钙降低及前列腺素增加，子宫平滑肌收缩频率增加，并可能导致子宫血流量减少后疼痛[8]。因此，长期焦虑、抑郁可引起子宫平滑肌收缩不当，导致经血逆流以及缺血样疼痛，增加EM的发生率，加重疼痛症状。

1.2焦虑、抑郁影响输卵管蠕动 生理状态时，输卵管的正常蠕动受到神经、前列腺素、孕酮的调节。持续的压力可以引起促肾上腺皮质激素释放激素水平升高，孕酮、雌二醇水平下降，从而影响输卵管的蠕动，造成月经期经血逆流，导致子宫内膜碎片播散至宫腔外[11]。这些子宫内膜碎片组织可种植于邻近器官，如输卵管或卵巢组织，形成异位囊肿。而EM患者中由于盆腔慢性炎症持续存在，可反复刺激纤维细胞增生和细胞外基质形成，导致输卵管解剖结构受到破坏，出现走行迂曲、形态僵硬甚至积水，最终导致输卵管平滑肌收缩功能异常，无法正常蠕动[9]。焦虑及抑郁通过影响输卵管蠕动而引起或加重EM，可以从两方面来认识：一方面，焦虑、抑郁可通过影响孕酮及雌二醇水平，影响输卵管的蠕动，此时经血逆流的发生率增加，导致EM的发生；另一方面，在EM患者中，局部的炎症造成输卵管形态异常，输卵管收缩功能障碍，而焦虑、抑郁则会加重输卵管的收缩功能障碍，增加病灶扩散机会，加重原有的病情。综上所述，焦虑、抑郁可通过影响输卵管的蠕动等环节，间接增加经血逆流的发生率，但目前临床研究较少，仍需要进一步临床验证。

2 免疫异常

2.1免疫抑制 90%的女性在月经期间会发生经血逆流现象，但只有10%的女性最终会发展为EM[12]。正常情况下，孕酮及雌二醇可以调节免疫系统，募集巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等，清除异位的子宫内膜细胞。如免疫系统受到抑制，异位的子宫内膜组织未能及时清除可导致EM[13]。

2.1.1下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)过度疲劳 焦虑、抑郁可通过免疫抑制作用导致EM，其重要参与机制之一为HPA轴。HPA轴是神经系统调控免疫系统的主要传出通路。当机体受到外来刺激时，下丘脑室旁核的小细胞神经元聚集，刺激垂体释放促肾上腺皮质激素释放激素和精氨酸加压素，肾上腺释放皮质醇随之增加[14-15]。面对外界压力时，机体处于应激状态，机体HPA轴的应答会先兴奋后“疲劳”，皮质醇的分泌一开始陡增，随后下降。当皮质醇短时间升高时，人体的免疫系统处于亢奋状态，但皮质醇后期处于持续的低水平时，人体的免疫系统处于抑制状态[16]。既往研究表明，在慢性疼痛类疾病(包括EM)患者中HPA轴功能受损。EM患者唾液皮质醇基础水平低于正常女性[17]。持续的疼痛对于机体是一种慢性的应激，可导致患者处于焦虑、抑郁状态，HPA轴“疲劳”。此时免疫系统受到抑制，异位的子宫内膜组织则可逃避免疫系统的监视，避免被清除，进行异位定植或增强组织侵袭性[18]。HPA轴是重要的免疫调节机制，但目前异位子宫内膜组织逃避免疫系统清除的途径及相关信号通路尚不清楚，仍需要深入研究。神经免疫是复杂的调节网络，HPA轴是神经免疫调节机制中的一个节点。当机体出现焦虑、抑郁情绪时，可通过启动神经免疫调节机制加速EM的进程。

2.1.2细胞免疫障碍 自然杀伤细胞及T淋巴细胞参与EM的形成。在EM患者的腹膜液中自然杀伤细胞数量减少、活性下降，且其活性下降水平与EM病情程度成正比[12]。除自然杀伤细胞外，在EM患者不同阶段T淋巴细胞的数量及类别也会发生改变。其中CD8+T细胞的活性有所下降，对自体子宫内膜细胞的毒性显著降低，而诱导局部炎症反应及异位病灶形成的Th17数量增多[19]。提示EM患者存在细胞免疫弱化，导致免疫系统无法及时对异位病灶做出应答，无法通过细胞凋亡等途径清除异位内膜等病灶组织。而在焦虑、抑郁患者中，自然杀伤细胞的数量及活性同时下降，这与EM患者的表现一致。慢性应激通过激活核因子κB上调Th17细胞及下调调节性T细胞，以抑制正常细胞免疫，加剧炎症反应[20]。在抑郁患者中，Th17细胞也存在类似的改变，同时下游的白细胞介素(interleukin,IL)-17、IL-6表达升高[21]。因此，焦虑、抑郁患者的Th17细胞改变与EM患者一致。综上，焦虑、抑郁可在一定程度上削弱细胞免疫，加剧炎症反应，从而加重EM病情。

2.2局部炎症反应 炎症反应在EM中广泛存在，炎症反应不仅刺激细胞外基质的增生，也刺激血管因子的产生，随之介导细胞黏附及新生血管生成等环节。而焦虑、抑郁则可通过炎症反应间接导致或加重EM病情。

2.2.1异位灶炎症反应 EM患者的局部病灶存在复杂的炎症反应，炎症反应是免疫系统工作的结果。在局部病灶，巨噬细胞等免疫细胞可释放大量的炎症因子，如IL-1β、IL-6、IL-10、IL-13、IL-15、IL-17、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表达均升高[22]。这些炎症因子可通过氧化应激反应抑制卵泡发育成熟、削弱精子活力、降低子宫内膜容受性，导致胚胎种植失败，同时也促进EM病程进展[23]。炎症反应是焦虑、抑郁发病的关键环节，焦虑、抑郁患者的IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-33表达增加[24]。其中，睡眠剥夺会造成外周血中IL-1β升高，激活大脑的海马和额叶等区域进而使机体产生焦虑行为[25]。而EM患者存在长期疼痛及睡眠质量下降等症状，同样会导致IL-1β升高，进而加重局部病灶的炎症反应。有实验证明，反复的社会压力会造成模型小鼠的IL-6表达升高，血管通透性增加，异位病灶的炎症反应加重，最终导致抑郁症[26]。焦虑、抑郁的EM患者IL-33表达升高可刺激血管生成因子及炎症细胞因子的产生[27]。此外，维生素D3被证明可抑制EM的细胞黏附过程[28]。慢性压力应激后，小鼠可处于焦虑状态，其维生素D水平下降，随后激活下游通路，募集大量的巨噬细胞，炎症因子IL-12大量释放，进而造成局部炎症加重，异位病灶增大[29]。因此，通过管理慢性应激事件，及时干预焦虑、抑郁情绪可能对减轻炎症反应有一定益处。反之，抗感染治疗能改善EM患者的临床症状和心理健康状况，但目前尚缺乏有效的临床研究证明。

2.2.2促进细胞黏附 子宫内膜上皮和基质细胞黏附在卵巢、韧带、腹膜或其他组织表面是异位病灶发生的基础。参与黏附过程的分子有细胞黏附分子家族，包括上皮细胞黏附分子、血管细胞间黏附分子1、细胞间黏附分子1；细胞黏附分子的受体，包括整合素α5、β3等；基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族，包括MMP-2、MMP-3、MMP-9。既往研究证实，转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、TNF-α、IL-1β和IL-6可上调细胞间黏附分子1的表达，而焦虑、抑郁患者的IL-1β和IL-6升高，因此焦虑、抑郁可通过增加IL-1β和IL-6表达促进细胞间黏附分子1表达，从而增加细胞间黏附力[30]。TGF-β1可通过提高子宫内膜间质细胞的整合素表达，以增加细胞的黏附力，促进子宫内膜病灶形成[30]。而慢性疲劳、抑郁状态可导致TGF-β1升高，提示焦虑、抑郁通过上调TGF-β1间接提高子宫内膜间质细胞的黏附力[31]。MMP家族可分解及重塑细胞外基质，以促进子宫内膜细胞的脱落及间质细胞的侵袭性[32]。核因子κB是EM的异位子宫内膜细胞黏附环节的重要靶点。长期的社会心理压力可导致核因子κB的表达增加，而核因子κB可激活下游的MMP信号通路，促进异位内膜上皮在腹膜上的植入[33]。综上所述，压力应激后，机体通过炎症应答刺激细胞黏附分子及其受体的表达，增强子宫内膜组织在异位组织中的黏附力。

2.2.3新生血管生成 子宫内膜组织黏附在异位组织后还必须获得丰富的供血才能形成病灶，因此新生血管生成是EM发病机制的另一个重要环节。既往研究证实，焦虑、抑郁可以通过促进新生血管生成，加重EM病情。有动物研究发现，过早地与母鼠分离使小鼠焦虑、抑郁水平升高，并通过激活HPA轴-肾上腺素能受体β2信号通路加速成年小鼠EM的进展[34]。慢性应激可激活EM小鼠的交感神经——肾上腺髓质轴，从而导致儿茶酚胺的后续释放。儿茶酚胺可通过激活肾上腺素能受体β2和环磷腺苷效应元件结合蛋白上调MMP-2、MMP-9、血管内皮生长因子的表达。MMP-2和MMP-9可促进细胞黏附及组织扩散，而血管内皮生长因子对新生血管生成有重要作用，可诱导血小板聚集，加速子宫内膜病变的生长，增强其病灶的侵袭性[35]。此外，长期压力应激还可增加细胞因子IL-1β和下游的血管内皮生长因子表达，以促进异位病灶的新生血管生成[22]。综上可知，交感神经系统与炎症反应均参与新生血管生成的环节，焦虑、抑郁刺激交感神经系统，随后神经调节免疫系统分泌细胞因子，从而促进新生血管生成。

3 痛觉强化

炎症反应不仅可引起和加重盆腔粘连，还会增加局部神经的敏感性，加重患者的疼痛感。疼痛是EM的主要症状，与正常女性相比，EM患者压力痛阈值降低5.3%，疼痛耐受度降低5.1%[36]。除促使病灶形成外，焦虑、抑郁还可通过痛觉过敏、下调痛阈放大患者疼痛感。

3.1中枢神经系统调节的痛觉过敏 在大脑中，前额叶皮质、杏仁核是压力最敏感的区域，上述区域的激活与焦虑、抑郁情绪产生相关，而另一方面，则与痛觉的感受相关。痛觉的形成途径是岛状皮质接收从丘脑传递来的伤害性信息并产生情感意识，再将信号发送给杏仁核，杏仁核可以发出投射至下丘脑或导水管周围灰质，激活下行痛觉调控系统，在这一过程中可发生突触可塑性改变[37]。EM模型小鼠被施加压力应激后，导水管周围灰质上的Mu型阿片类受体与N-甲基-D-天冬氨酸受体-NR1亚型蛋白表达降低，该机制可能与中枢神经调节的痛觉过敏有关[38]。

3.2外周神经系统相关的痛觉过敏 痛觉强化及痛觉过敏不仅存在于中枢神经系统，也存在于外周神经系统。研究发现，卵巢子宫内膜异位病灶组织的神经纤维数量及密度远高于正常卵巢组织。神经纤维的增生可能与神经生长因子有关。神经生长因子可调节神经元的生长发育及重塑过程，对交感神经和感觉神经元的存活、维持至关重要，可增加伤害感受器对疼痛的敏感性[39]。神经生长因子在不同类型的EM中均有表达，其中深部子宫腺肌瘤中表达最显著，且与盆腔疼痛密切相关。而神经生长因子受体则在腹膜下、腹膜和卵巢神经显著表达。神经生长因子可以诱导病变区域的交感神经纤维过度生长，进而导致外周的痛觉过敏。同时，神经生长因子可导致前列腺素分泌及环加氧酶2的转录翻译增加，最终导致疼痛感强化[40]。对EM模型小鼠施加慢性应激干预后，可以观察到神经生长因子及受体的表达显著增加，异位囊肿增大，提示慢性应激可通过上调机体神经生长因子水平引起神经纤维增生及疼痛过敏，最终导致疾病的进展[41]。

3.3痛觉强化的过程 疼痛感受的形成及强化是一个复杂的过程，在中枢神经与子宫、卵巢等生殖器官之间可能存在某些直接联系的通路。人体承受长期应激可能产生焦虑、抑郁等情绪，激活某些大脑区域，这些大脑区域与疼痛体验的产生相关，继而引起下游靶器官(如子宫、卵巢)的变化，随后炎症反应也参与痛觉的放大，但这些通路目前还未被完全探明，只能从一些可能的信号分子(神经生长因子等)进行探索。

4 结 语

焦虑、抑郁是EM的重要恶化因素。焦虑和抑郁可通过免疫抑制、促进新生血管生成等途径促进异位内膜病灶的扩散、定植、侵袭，造成病灶增多、增大，同时加重炎症反应，引起局部神经纤维增生及中枢神经痛觉过敏。因此，合理评估患者的焦虑、抑郁水平，及时进行心理干预，可提高患者的生活质量，更好地适应社会角色。焦虑、抑郁因素在EM发病中的机制研究尚不完善，且研究未深入至基因、RNA转录等层面。现阶段对焦虑、抑郁引起EM的研究主要集中在经血逆流理论领域。但经血逆流理论存在缺陷，其用于解释EM存在诸多问题，如并不是每一次逆行月经均会引起EM，也无法解释腹腔来源外的EM。因此，有必要从其他理论(如子宫内膜干细胞理论、祖细胞转化理论)出发对其进行深入研究。