实体器官移植后非恶性血液系统疾病

肖霞，赵明峰（天津市第一中心医院血液科，天津 300020）

实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）作为器官衰竭的一种有效的治疗方法，延长了患者的生存时间，但是器官移植术后需要注意其并发症的发生。血液系统并发症是需要特别考虑的问题，包括单系或多系血细胞减少症、肾移植后红细胞增多症、血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA），感染引起的噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），移植物抗宿主病（graftversus-host disease，GVHD），移植后淋巴增生疾病（post-transplant lymphoproliferative，PTLD），静脉血栓栓塞和出凝血疾病。由于现在多学科的合并，对器官移植的血液并发症逐渐得到认识，并对相关并发症进行管理和治疗，从而延长患者生存率。本文主要综述实体器官移植后血液系统并发症的现状与进展。

1 贫 血

1.1 过客淋巴细胞综合征：当供体来源的活淋巴细胞作为“客体”过继转移到同种异体器官内时，会产生抗受体红细胞的同种抗体并继发黄疸和溶血性贫血等一系列的临床症状，发生过客淋巴细胞综合征（passenger lymphocyte syndrome，PLS），从而导致受体红细胞的同种免疫溶血。PLS 通常在SOT 后1～3 周突然发作［1-3］。同种异体移植受者中PLS 的实验室检查结果为血红蛋白水平突然下降，乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）和未结合的胆红素水平升高，直接抗球蛋白试验阳性。PLS 大多数情况下是由于ABO 错配引起的［4-5］。该过程具有自限性，通常在3 个月内消失。但是溶血可能很严重，正如霍夫曼所描述，免疫性溶血性贫血发生的风险和严重程度与供体器官中淋巴组织的数量有关，在心肺移植中最高（溶血占70%），而在肝脏（溶血占29%）和肾移植中较低（溶血占9%）［6］。治疗上主要是支持治疗，贫血症状严重时进行血液制品输血支持，在某些重症情况下，可以选择糖皮质激素、利妥昔单抗减少淋巴细胞，还可以进行血浆置换以去除不相容的红细胞抗体［7-8］。

1.2 药物引起的贫血和其他血细胞减少：SOT 患者移植后要接受免疫抑制剂治疗，包括钙调磷酸酶抑制剂环孢素与他克莫司，肝移植中的病例研究表明，贫血的发生率为1%～5%［9］。钙调神经磷酸酶抑制剂引起的贫血归因于骨髓抑制和钙调神经磷酸酶抑制剂引起的微血管病变，导致红细胞存活率降低［10-11］。霉酚酸酯可逆地且非竞争性地抑制肌苷单磷酸脱氢酶，它是嘌呤合成的限速酶，其使用可引起可逆性血细胞减少，主要是白细胞减少，但可能发生贫血。嘌呤类似物硫唑嘌呤的抗代谢作用也可引起骨髓抑制和血细胞减少。用于预防和治疗病毒感染的药物，如治疗巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的更昔洛韦和缬更昔洛韦通常会引起骨髓抑制，导致白细胞减少或多系的血细胞减少［12］。

2 血栓性微血管病

SOT 和骨髓移植后的TMA 在19 世纪80 年代最初被认为是环孢素治疗的并发症。TMA 的特征是血管内血小板聚集，导致微循环中的血栓形成，血小板减少和微血管病性溶血。TMA 通常发生在SOT 后的最初几周内，也可能在SOT 后的几个月或几年内发生。临床特征包括贫血、血小板减少、网织红细胞增多、LDH 水平升高、外周血涂片可见红细胞碎片、肾功能异常等，在严重的情况下，多器官系统功能异常类似于特发性血栓性血小板减少性紫癜。目前尚不清楚移植后TMA 的发病机制，但钙调神经磷酸酶抑制剂对内皮的直接损伤会引发TMA。微血管血栓形成的现象可能仅限于同种异体器官的血管系统，也可能是全身性的。据报道，与SOT 相关的TMA 通常与ADAMTS 13 的严重缺乏无关，并且大多数作者推测免疫抑制药物会直接引起内皮损伤，同种异体移植血管排斥，CMV 感染或其他损伤，是导致移植后TMA 的机制。移植后TMA 的管理主要包括停用疑似的免疫抑制剂和评估巨细胞病毒或其他病毒感染。严重的病例可进行血浆置换［13-14］。

3 机会性致病菌引起的相关血液病

3.1 病毒感染对造血功能的抑制：免疫抑制的SOT 患者容易受到机会性致病菌的感染，但与感染诱导的血细胞减少症或全血细胞减少症的病毒是细小病毒B19（Parvovirus B19，PV B19)、疱疹病毒、CMV、人疱疹病毒6（Human Herpes Virus 6，HHV6）、人疱疹病毒8(Human Herpes Virus 8，HHV8)和EB 病毒。SOT 相关机构已经建立了完善的CMV 的病毒监测，常规抗病毒预防，抢先治疗或CMV 疾病治疗的相关策略［15-16］。 SOT 后临床上重要的HHV6 感染最常见的血液学表现是白细胞减少症，但其他细胞系也可能受到影响，用于治疗HHV6 感染的抗病毒药物与用于治疗CMV 感染的抗病毒药物相同。更昔洛韦或膦甲酸钠用于一线治疗，西多福韦在体外对HHV6 具有很高的活性，但由于它具有肾毒性，因此保留用于对更昔洛韦或膦甲酸钠耐药感染的二线治疗。PV B19 是一种对人红系细胞具有靶标特异性的单链DNA 病毒，可在免疫功能低下的患者中引起罕见的纯红细胞再生障碍性贫血，其表现为网织红细胞减少，骨髓中红系减少或缺如。通过减少免疫抑制，输注静脉丙种免疫球蛋白和促红细胞生成素来治疗［17-18］。

3.2 感染诱导的噬血细胞综合征：噬血细胞综合征（hemophagocytics syndrome，HPS）被认为是一种单核巨噬系统反应性增生的组织细胞病，是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，其特征包括发热、肝脾肿大、全血细胞减少，可在骨髓、脾脏或淋巴结活检中发现噬血现象。获得性HPS 包括感染（主要为EB 病毒感染）、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物、获得性免疫缺陷（如移植）等多种因素引起。据报道，肾脏、肝脏、心脏、胰腺和肾脏SOT 后发生了获得性HPS［19-21］。Karras 等［22］报 道，在SOT 中 关 于HPS 的最大病例系列是4230 例肾移植后患者发生HPS 病例为17 例，发生率为0.4%。确诊HPS 的感染病原均为：CMV（n=3），EBV（n=3），HHV6（n=1），HHV8（n=1），丙型肝炎（n=1），结核分枝杆菌（n=2）亨氏巴尔通体（n=1），卡氏肺孢子虫（n=1），弥漫性弓形虫病（n=1）和PTLD（n=2）。尽管采用广谱抗菌药物治疗，减少免疫抑制作用，支持治疗和移植肾切除术，但是该部分患者预后较差，有8 例患者（47%）死亡。除了针对感染进行抗感染治疗或PTLD 进行治疗和支持治疗外，对于移植后的HPS，不建议使用任何特异性疗法。在已发表的病例中，有使用静脉丙种免疫球蛋白和大剂量皮质类固醇进行治疗，但结果不一致［23-24］。迄今为止，考虑到疾病的炎症反应过程，应用抗炎症治疗似乎合理，但是尚无针对SOT 后使用针对肿瘤坏死因子或白介素-6 的单克隆抗体疗法治疗HPS 的已发表的证据［25-26］。

3.3 EBV 驱动的PTLD：PTLD 是器官移植后发生的淋巴增生性疾病的总称，器官移植后的重要并发症，应该受到重视［27］。SOT 发生后的PTLD，主要病因是在免疫抑制状态下，EB 病毒感染，使B 细胞异常扩增［28］，也有报道EBV 阴性的淋巴增殖性肿瘤的发生。SOT 后PTLD 的病理学范围从传染性单核细胞增多症样EBV 驱动的多克隆淋巴细胞增殖到威胁生命的单克隆淋巴细胞增殖性肿瘤［28-29］。大多数PTLD 病例发生在SOT 后的第一年，在心脏，肝脏和肺移植受者中更为常见（高达10%），而在肾移植受者中较少（1%～ 2%）［27，30-32］。美国和欧洲工作组已发表PTLD 管理指南：强调需要立即将免疫抑制降低到可以保留移植器官存活的最低水平，这种干预可能导致完全缓解。利妥昔单抗被推荐用于对免疫抑制降低没有反应的PTLD。基于利妥昔单抗蒽环类的化学疗法可用于治疗免疫抑制降低和利妥昔单抗单药治疗后的PTLD 进展或复发，或在某些情况下用于临床上具有侵袭性的高级组织学PTLD 的初始治疗［32-35］。目前，嵌合抗原受体T 细胞治疗在血液系统疾病治疗中取得了令人惊喜的效果，亦有个例报道用嵌合抗原受体T 细胞治疗心脏移植后PTLD［36］。

4 SOT 后的移植物抗宿主病

SOT 后GVHD 是一种非常罕见的致死性并发症，由同种异体移植相关淋巴细胞在免疫抑制受体中的植入和增殖引起，随后由供体来源的效应细胞针对HLA 不同的宿主组织进行免疫介导的攻击。SOTGVHD 发生的公认危险因素是供体器官中淋巴组织的数量。因此，SOT-GVHD 在小肠和肝移植后发生频率最高，其次是肺和肾移植［37-40］。SOT-GVHD 的危险因素是供体与受体之间的HLA 匹配程度以及供受者的年龄［41］。众所周知，SOT 受体中会发生短暂的淋巴细胞嵌合现象，用于建立器官耐受性，然而，淋巴细胞嵌合体通常会随着时间的流逝而迅速减少，因此在术后第三周，嵌合体（外周血中1%的供体细胞）将被消除。GVHD 通常发生在SOT 后早期，Assi 等［42］的报告中中位发作时间为移植后33 d。但是作者指出，GVHD 的发生在肾脏移植后较晚，中位值为77 d。SOT-GVHD 的典型临床表现是发热、皮疹、腹泻以及SOT 后2 ～8 周发生多系血细胞减少或全血细胞减少。由于“移植物抗造血功能”导致的骨髓发育不良是输血相关GVHD 和SOT-GVHD 的共同特征，不同于同种异体造血细胞移植后的GVHD 表现，不易被早期诊断，因为作为SOT-GVHD 的最初症状的血细胞减少和皮疹可归因于病毒感染或被认为与药物有关，而被误诊。SOT-GVHD 的诊断是通过在受影响的组织活检中证明GVHD 的组织学特征，并确认外周血，骨髓和/或受影响的组织中的淋巴细胞嵌合体来进行的。SOT-GVHD 预后很差，患者由于长期的骨髓发育不良和多器官衰竭的感染并发症而死亡。肝移植受者SOT-GHVD 的病死率为75%，非肝移植患者的病死率为30%［37-38］。SOT-GVHD 的初始治疗是大剂量皮质类固醇激素。也有报道表明，减少免疫抑制，以使受体免疫系统能够恢复并排斥同种异体供体T 细胞。有个例报道了使用英夫利昔单抗［42］、依那西普［43］和阿来昔普成功治疗肝移植后SOTGVHD，但鉴于SOT-GVHD 的罕见性，尚无基于证据的治疗指南。亦有报道用间充质干细胞治疗肝移植后GVHD［44］。另外，通过早期诊断和预防长期骨髓造血不良的感染性并发症的干预措施，预后可能会得到改善。因此，当接受SOT 的患者发生全血细胞减少症时，尤其是在器官移植后的前2 个月，应通过分析淋巴细胞嵌合现象来研究SOT-GVHD 的诊断。最后，尽管SOT-GVHD 通常表现在移植后早期，但Pollack 等［45］的病例报告，肝脏SOT 后8 个月的严重迟发性GVHD 的发生，只要SOT 接受者出现原因不明的全血细胞减少症，在鉴别诊断中就必须考虑SOT-GVHD。

总之，在评估SOT 后的单系或多系血细胞减少症时，必须考虑到SOT 涉及血液系统并发症的几类疾病的特征以及发生时间，比如PLS、GVHD、HPS、TMA 更有可能在SOT 之后的前几个月内发生，而PTLD 在SOT 之后的第一年内最常见。机会性感染，尤其是病毒性感染应始终作为引起血细胞减少症的潜在诱因，既可以作为抑制骨髓的直接药物，也可以作为引发HPS 或PTLD 的诱因。应考虑由于多种机制引起的与药物相关的贫血和血细胞减少症，包括通过免疫抑制方案引起自身免疫性血细胞减少症对T 细胞亚群的干扰。必要时通过诊断性骨髓穿刺活检对全血细胞减少症进行早期筛查，因为全血细胞减少症通常是一种威胁生命的病理学症状，例如SOT-GVHD、PTLD 或重症感染，如果及早发现，尽早采取干预措施，可能会改善患者预后。