细胞因子在慢性牙周炎骨吸收中的作用

刘 艳，格根塔娜

（内蒙古医科大学附属医院口腔科，内蒙古 呼和浩特 010000）

慢性牙周炎（chronic periodontitis,CP）是由体内、体外多种因素共同导致的，发生在牙周软、硬组织的炎症性疾病，常由于未经治疗的菌斑性牙龈炎缓慢发展而成。慢性牙周炎较为普遍，占牙周炎患者的95%左右，是引起牙周软、硬组织炎症的破坏性病变；其根本病因是牙周病原菌群作用于牙周支持组织时，引起牙龈退缩、牙槽骨吸收和牙齿脱落等临床表现[1]，其中牙槽骨吸收是较具典型特征。牙槽骨是动态变化的骨组织，在骨代谢的调节过程中，不断地被降解及重新构建，通过骨细胞群不断地进行再吸收与沉积来实现。牙槽骨吸收是骨代谢平衡被破坏的动态最终结局，其主要效应细胞是破骨细胞，而破骨细胞的生成、分化、成熟、激活、凋亡及其与成骨细胞、骨细胞共同作用的过程均需要细胞因子的介导调节，现就与慢性牙周炎骨吸收过程相关的典型细胞因子作一综述。

1 OPG/RANK/RANKL 调节系统

破骨细胞是导致牙槽骨吸收的关键细胞，其生成、分化基础是骨保护素（OPG）、破骨细胞分化因子（RANKL）、破骨细胞分化因子配体（RANK）。OPG/RANK/RANKL 调节系统对骨稳态的调节控制至关重要，也是了解骨建模和骨重塑调控机制的关键途径。

RANKL 是刺激破骨细胞形成的重要的细胞因子之一，由成骨细胞、骨髓基质细胞、淋巴细胞分泌。它以同型三聚体蛋白的形式存在，通常经与成骨细胞和活化的T 细胞膜结合而发挥功能。大多数刺激破骨细胞形成和活性的因子，都通过成骨细胞或者基质细胞诱导RANKL，以膜结合蛋白形式（mRANKL）或可溶性形式（sRANKL）分泌表达，而发挥效用。RANK 是RANKL 的受体，是TNF 受体超家族的同源三聚体跨膜蛋白成员。当RANKL与破骨细胞及前成骨细胞表面的受体RANK 结合而行使功能时，可通过一系列的酶促级联反应，刺激RANKL 的增殖与分化，从而促成破骨细胞的形成、分化[2]。因此，RANKL 也被叫做破骨细胞分化因子。

OPG 是RANKL 的天然抑制剂，本质上是一种可溶性的分泌型糖蛋白，常由成骨细胞和骨髓基质细胞等多种类型细胞产生。OPG 通过与RANKL 竞争性结合受体RANK，阻止刺激性细胞与前成骨细胞相互作用，阻碍破骨细胞形成，防止骨质吸收、流失，故而被称作骨保护素。人体内决定牙槽骨骨量和骨强度的因素很多，其中OPG与RANKL 的相对浓度最为重要[3]。OPG 是破骨细胞生成的负调节因子，RANKL 是破骨细胞生成的正调节因子，二者竞争性结合受体RANK，来调节慢性牙周炎的骨代谢平衡。与健康的牙周组织相比，慢性牙周炎中的RANKL 表达水平上调而OPG 表达水平下调。RANKL/OPG 比率的增高，通常伴随着破骨细胞生成、分化的程度增加[4]。除此之外，慢性牙周炎的炎症细胞内有大量的RANKL 表达，这些细胞中包括淋巴细胞，并且活化的T 淋巴细胞和B 淋巴细胞还是比较主要的表达来源之一，表明OPG/RANKL/RANK 调节系统，积极参与并影响着慢性牙周炎的牙槽骨吸收的过程，在其中发挥了十分重要的作用。

2 肿瘤坏死因子α（TNF-α）

TNF-α 是一种多向性的先导性的细胞因子[5]，在炎症性牙周组织中，常经菌斑微生物中的脂多糖刺激后，由单核-巨噬细胞分泌而产生。经龈沟液检测证实，慢性牙周炎患者体内可检测到大量的TNF-α，且其水平高于牙周组织健康者，且炎性牙龈组织中TNF-α 的mRNA 表达水平也明显升高[6]，说明TNFα与慢性牙周炎病变密切相关。TNF-α 可以诱导成骨细胞、基质细胞、T 细胞及牙周膜细胞等多种类型的细胞表达RANKL，使RANKL与RANK 相互结合，从而加速破骨细胞的生成、增强破骨细胞的活性，也加速了慢性牙周炎的牙槽骨吸收。此外，TNF-α可传导、激活核因子（NF-κB）信号通路，并使硬化蛋白表达上调[7]；还能够使蛋白激酶R 样内质网激酶（PERK）信号通路得到激活，来抑制牙周膜干细胞的成骨分化能力[8]；也可使成骨细胞中osterix（OSX）和runt 相关转录因子2（RUNX2）的表达下调，使成骨细胞的活性降低[9]，以上表明TNF-α 参与并介导的多种信号通路都与牙槽骨吸收密不可分，且二者呈正相关。尽管TNF-α 不能直接诱导破骨细胞分化，但可直接增强骨细胞的RANKL 表达，促进破骨细胞的生成及效能[10]，且TNF-α 在体内、外均可通过直接刺激破骨细胞前体来促进破骨细胞生成，促进慢性牙周炎牙槽骨吸收，表明TNF-α 通过NF-κB 信号传导激活上调硬化蛋白表达，导致骨质流失。

3 白细胞介素（IL）

3.1 白细胞介素-4（IL-4）IL-4 于1982 年首次发现并命名，是一种多功能的活化的细胞因子。通过龈沟液检测发现，IL-4 在患慢性牙周炎者内的浓度明显低于牙周健康者的浓度，说明IL-4与慢性牙周炎的牙槽骨吸收呈负相关。并且，IL-4 还可使OPG 的表达水平上调，使RANKL 和RANK 的表达水平下调，使得破骨细胞的生成和分化被阻碍，进而阻碍骨吸收，加速骨矿化，在慢性牙周炎的牙槽骨代谢中发挥着关键的作用。除此之外，IL-4 可以阻碍破骨细胞前体分化为成熟的破骨细胞，或使其定向分化为单核细胞前体，使得破骨细胞数量大大减少。而且，IL-4 在阻止成熟的破骨细胞肌动蛋白环的形成过程中，能够防止破骨细胞的移动，从而减少破骨细胞的生成，使慢性牙周炎的牙槽骨吸收过程受到阻碍，间接保护牙槽骨阻止其被溶解破坏[11]。

3.2 白细胞介素-6（IL-6）IL-6 是一种具有广泛生物学效应的炎性细胞因子，可由多种类型的细胞分泌产生，如活化的免疫细胞分泌及非免疫细胞，在影响免疫调节、介导炎症反应和参与组织代谢中都起到了关键作用。IL-6 可通过诱导成骨细胞中的RANKL 表达，抑制成骨细胞的分化，促使破骨细胞的激活、分化[12]。IL-6 还可与肿瘤坏死因子协同诱导破骨样细胞形成[13]，增加破骨细胞前体的数量，使破骨细胞前体分化为成熟的破骨细胞发挥作用。并且，IL-6 对破骨细胞前体的刺激作用会增强其他促骨吸收因子的协同破骨过程，使得骨形成受阻，骨吸收加速，加剧了慢性牙周炎的牙槽骨的破坏溶解。

3.3 白细胞介素-10（IL-10）IL-10 最初是作为一种分子被鉴定发现出来的多功能因子，主要功能是抑制免疫增殖反应，限制、减轻并终止炎症反应。IL-10可以通过下调促炎性细胞因子和趋化因子，如IL-6的合成分泌[14]，特异性中和上调IL-1 和TNF-α 的合成，从而积极调节骨内稳态、非稳态及炎症状态的平衡。经研究证实[15]，IL-10 的缺乏会导致牙槽骨的破坏吸收，说明IL-10与牙槽骨的代谢活动密切相关。部分学者认为，IL-10 具有强大的抗炎活性，是体内较为重要的可以阻碍骨吸收的内源性因子。因此，阻断IL-10 很可能会加快牙槽骨的吸收，使牙槽骨的形成受到阻碍。研究报道[16]，IL-10 可增加OPG 的表达，减少RANKL 和集落刺激因子-1（CSF-1）受体激活剂的表达，即IL-10与OPG 作用效果相一致，共同保护牙槽骨，防止骨溶解流失。IL-10 还能够负作用于破骨细胞前体细胞，阻碍破骨细胞的形成，使得破骨细胞数量减少，进而阻碍牙槽骨的破坏吸收。

3.4 白细胞介素-33（IL-33）IL-33 是新近发现的白细胞介素-1（IL-1）细胞因子家族的重要成员，是一种大小约30 kDa 的蛋白质，其特异性受体为ST2。IL-33 是一种核因子，当细胞受到感染或物理化学损伤导致坏死时，其作为警报素从细胞核内释放出来，从而启动免疫反应[17]。IL-33 也可作为细胞外警报蛋白，起到提示慢性牙周炎中的促炎特性的作用。研究显示[18]，当RANKL 和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）同时存在的情况下，IL-33 能够阻碍破骨细胞前体分化为破骨细胞，使破骨细胞数量不能增加，进而抑制牙槽骨的破坏吸收。这与Ohori F 等[19]研究结果相符，即在RANKL 缺乏的情况下，IL-33能阻碍TNF-α 诱导下的破骨细胞生成的过程，从而防止牙槽骨吸收。在慢性牙周炎中，IL-33 可通过介导单核细胞向促炎细胞分化，引起肥大细胞脱颗粒，使促进破骨细胞生成的因素有所提高，来加速破骨细胞生成，造成牙槽骨吸收。牙龈卟啉单胞菌可通过宿主免疫细胞来启动炎症级联反应，使破骨细胞的募集与活性得到增加，从而诱导慢性牙周炎的牙槽骨吸收的发生。此外IL-33 在牙龈上皮细胞中的过度表达，会触发RANKL 的表达，这会延缓并减低由牙龈卟啉单胞菌感染所诱导的牙槽骨吸收[20]，起到间接保护牙槽骨的作用。

4 转化生长因子-β（TGF-β）

TGF-β 是一种多功能的细胞因子，可积极影响并调节骨祖细胞向成骨细胞的分化和成熟，在骨形成及骨吸收平衡中发挥关键作用[21]。人类体内存在3 种TGF-β 亚型，分别是TGF-β1、TGF-β2和TGFβ3，每种亚型由位于不同染色体上（分别位于19号、1号和14号染色体上）的基因编码；其中TGF-β1在骨骼中的含量较高，可通过刺激间充质干细胞增殖作用于局部的骨形成细胞（MSCs），刺激成骨细胞活性，使成骨细胞数量增加，加速新骨的形成[22，23]。Heo SC 等研究[24]证实，TGF-β 在浓度较低时，能刺激破骨细胞分化，随着TGF-β 浓度升高，破骨细胞分化过程将被抑制，这与支持细胞RANKL/OPG 比率紧密关联，即TGF-β 浓度较低时，会使RANKL/OPG 比率升高，使RANKL 主导的骨破坏作用占优势，反之同理，说明TGF-β 对骨组织的调节是双向性的；将支持细胞去除后，不论TGF-β 高低，都可直接刺激并促进破骨细胞分化、生成，表明TGF-β 参与调节骨代谢的过程离不开支持细胞的存在。

5 总结

慢性牙周炎牙槽骨吸收是动态的骨代谢结局，参与此过程的众多细胞因子发挥着不同的作用。部分细胞因子能促进破骨细胞活性，抑制成骨细胞活性，从而增加破骨细胞数量，减少成骨细胞数量，促使牙槽骨吸收；还有部分细胞因子则与之相反，甚至多数细胞因子的具体作用还未清晰，有待更深入探究。了解细胞因子参与或导致慢性牙周炎牙槽骨吸收的作用机制，有助于为临床诊治慢性牙周炎带来新思路，是未来研究趋势和重点，具有重要的意义。