中药治疗膝骨关节炎的临床研究进展

朱立国，周帅琪，魏戌，王尚全，冯敏山，银河，陈明

(1.中国中医科学院望京医院脊柱二科，北京 100102； 2.中医正骨技术北京市重点实验室，北京 100700；3.北京中医药大学，北京 100029)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是膝关节最常见的退行性疾病，其主要病变为膝关节关节软骨的退变和继发性的骨质增生。KOA以老年人多发，有学者预测以KOA为代表的骨关节炎会成为第四大致残性疾病[1]。我国的流行病学研究显示，KOA患病率为8.1%，且女性高发[2]，总致残率为53%[3]。国内《膝骨关节炎阶梯治疗专家共识》根据膝关节疼痛、活动、肿胀和畸形的临床症状和体征对KOA进行了分期，并提出了包括基础治疗、药物治疗、修复性治疗和重建治疗的阶梯治疗策略[4]。2019年欧洲骨质疏松和骨关节炎临床经济学会指南中指出，非甾体抗炎药作为治疗KOA应用最广泛的药物之一，兼具镇痛和抗炎作用，当非甾体抗炎药局部外用无效时，在充分考虑口服风险和禁忌后可内服使用[5]。针对我国的实际情况，国内专家指出，中医药干预可作为治疗KOA的常用治疗手段[6]。中药具有疗效确切、不良反应小、易于被国人接受等特点。KOA在传统医学中属于“骨痹”范畴，中国2018年发布的《膝骨关节炎中西医结合诊疗指南》中将KOA分为气滞血瘀型、风寒湿痹型、肝肾亏虚型和湿热蕴结型4个证候类型[7]，临床可根据病机特点选择合理的药物治疗。现就中药治疗KOA的研究进展予以综述。

1 中药内服

中老年人体质虚弱，风、寒、湿三气留滞于经络、关节，表现为病势缠绵，反复不定；长期劳累、肝肾不足无力推动气血运行，致气血瘀滞不通，不通则痛，故可见膝关节疼痛；肝肾亏虚，筋脉失养，风、寒、湿三气杂至，故可见关节屈伸不利。中药内服治疗可达到扶正、驱邪的目的。

1.1中药复方 根据合理配伍组成的中药复方具有增效减毒的作用。治疗KOA的中药复方多为补肾活血类，补肾活血中药在缓解膝关节疼痛、改善膝关节功能活动、提高生活质量方面的短期疗效(8周内)优于非甾体抗炎药，同时与非甾体抗炎药相比，补肾活血中药造成的胃肠道不良反应发生率更低[8]。目前尚无法对补肾活血中药的长期疗效进行有效评估，且不同复方药物组成的差异也会对用药后临床症状改善程度、不良反应发生率等产生影响。

独活寄生汤是治疗KOA的经典名方之一，临床研究表明，独活寄生汤在缓解KOA患者疼痛、改善关节功能活动等方面疗效确切[9-10]。独活寄生汤联合西药口服或关节腔药物注射，连续使用4周后，患者疼痛缓解、关节功能显著改善[11]，但目前尚无法确定独活寄生汤的最佳剂量。临床试验表明，独活寄生汤联合玻璃酸钠关节腔注射或独活寄生汤联合口服硫酸氨基葡萄糖可显著增加患者机体内血清超氧化物歧化酶水平，降低丙二醛、总抗氧化能力等氧化因子水平，控制炎症的发展，缓解临床症状[12-13]。另外，复方疏肝祛瘀方可有效降低关节液中白细胞介素-1β水平，保护膝关节软骨组织，减轻临床症状[14]。独活续断汤也具有补肝肾、强筋骨的作用，现代研究表明，独活续断汤可通过降低膝关节液中基质细胞衍生因子-1、CXC趋化因子受体4、基质金属蛋白酶3和基质金属蛋白酶13水平，抑制炎症反应，缓解症状[15]。另有研究表明，使用中药治疗4～24周后，KOA患者的疼痛显著改善，优于非甾体抗炎药和关节腔药物注射，与西药止痛的标准化治疗相比，中药复方的个体化治疗具有潜在优势[16]。以上研究表明，中药复方可通过抑制局部炎症反应等途径，保护软骨组织，缓解KOA导致的关节疼痛、功能活动障碍等，且不良反应发生率更低，联合西药或关节腔药物注射还可显著增效。

1.2中成药 中成药是以中药饮片为原料，在中医理论的指导下，按照规定的处方和方法加工而形成的剂型。中成药需要标明药物作用、适应证、剂量、服用方法、注意事项以及规格等参数，供临床医师和患者直接选用。中成药是中药复方和单方使用的成品药剂，也是中国传统医药的一个重要组成部分。中成药多源于古代医籍经典名方或临床经验方，是汤剂用药的一种发展。中成药和中药汤剂的疗效与中药饮片的质量关系密切[17]。此外，中成药的临床使用剂量也至关重要，是决定药物有效性和安全性的重要因素。有研究表明，中成药日服饮片量小于药典中单味饮片用量，且单味饮片用量和处方日服总量均远小于汤剂常用剂量[18]。因此，简单套用古方或临床剂量可能导致临床试验疗效不显著。Lao等[19]通过对比经典名方活络效灵丹与安慰剂治疗KOA的临床疗效发现，持续服用低剂量活络效灵丹(6粒/d或2 400 mg/d)6周临床疗效不佳，而用药剂量大于等于中剂量(10粒/d或4 000 mg/d)且持续8周以上的患者临床症状显著改善。因此，临床试验设计中中成药的使用剂量和周期需严格考量，同时对结果进行多角度分析。Zhu等[20]对中成药治疗KOA进行了系统评价，并将KOA患者关节疼痛分为整体疼痛和行走时疼痛两种类型，结果显示，中成药单独或联合常规治疗可有效缓解关节整体疼痛和膝关节生理功能。Wang等[21]通过多中心随机对照试验研究仙灵骨葆胶囊治疗KOA与手骨性关节炎的临床疗效，结果发现，治疗6个月后，患者关节疼痛症状和功能活动均显著改善，且无与治疗相关的严重不良反应发生。但这一结果与既往研究结果存在差异，原因可能为病例纳入标准不同，患者选择去医院或社区就诊与疾病状态存在一定关联，因此，医院纳入患者与社区招募患者存在急性期、非急性期的区别，导致治疗结束后患者症状缓解程度存在差异；同时，病例收集均采用现代医学理论诊断，对中医理论诊断的缺失可能影响分析结果。中医的辨证分型通过四诊合参获得，不同的临床医师对证型判断存在差异。有研究表明，不同中医证型KOA患者红细胞C3b受体花环与红细胞免疫复合物花环存在差异[22]。这一发现可为中医证型诊断客观化、标准化提供新思路。

2 中药外治

中药外治法作为中医特色的治疗手段目前已发展为多种治疗方式，主要包括熏洗法、敷贴法、热熨法、中药离子导入法、中药关节腔注射等。熏洗法和敷贴法临床操作简单，应用较多。

2.1中药熏洗 中药熏洗是指利用药液的热透作用改善微循环、抑制局部无菌性炎症、促进水肿吸收，减轻局部组织缺氧和代谢紊乱以及局部组织的损害，达到治疗的目的[23-24]。临床研究表明，宣痹洗剂治疗寒湿闭阻、瘀血阻络型早中期KOA的总有效率显著高于对照组(双氯芬酸二乙胺乳胶剂)，且在应用第3天宣痹洗剂组与对照组在膝关节活动范围的改善方面差异有统计学意义，宣痹洗剂具有起效快、短期疗效稳定、安全性高等优势[25]。宣痹洗剂于2014年获得北京市食品药品监督管理局颁发的医疗机构制剂注册批件(京药制字Z20140001)；有学者对宣痹洗剂中的羟基红花黄色素A的含量进行了测定，也为该制剂的质量监控提供了保障[26]。有研究表明，中药外洗常用药物四方藤、白花蛇等具有改善局部血液循环、消炎止痛等作用，外用前药物以米酒浸泡，并配合米酒辛热、温通之性，以温通、引导辅助药物直达KOA病灶[27]。

中医药的核心是辨证论治，中药熏洗药物的选择需要根据患者的临床症状与体征进行辨证论治。有学者对中药熏洗治疗KOA的文献进行了梳理，发现常用外用中药之性味归经符合KOA“虚、邪、瘀”的病机特点，多选用祛风散寒、活血化瘀、除湿清热类药物[28-29]。白克昌等[30]将206例经中医辨证为寒凝湿注、筋脉瘀滞型的早中期KOA患者随机分为观察组(藤桐汤局部熏洗)和对照组(云南白药酊乳剂外用)，治疗4周后对比两组患者膝关节症状改善程度，结果显示，观察组的疗效优于对照组，观察组控显率为75.73%，总有效率为98.06%，复发率为2.92%，而对照组控显率为55.34%，总有效率为78.64%，复发率为26.22%，两组药物疗效比较差异有统计学意义。另外，中药熏洗也可与冲击波、手法、功能锻炼等治疗方法组成综合疗法。临床数据显示，与单一疗法相比，多种治疗手段联合使用可更好地缓解临床症状，增加临床医师治疗的选择性[31-32]。研究表明，还可通过降低患者体内高敏C反应蛋白和肿瘤坏死因子等炎症因子水平，减轻临床症状，促进膝关节功能恢复[33]。Chen等[34]发现，中药熏洗多为每日1～2次，每次20～40 min，平均治疗3周后疼痛即显著改善，与常规治疗相比，中药熏洗的疗效更佳，且无不良反应发生。但中药熏洗相关临床研究的方法学质量较低，研究周期较短，中药熏洗治疗KOA的益处仍需更严格的临床试验进一步评估。王琳等[35]通过CT发现，中药外用可改善髌下脂肪垫肥大。而相关研究表明，髌下脂肪垫与膝关节软骨体积、软骨缺损、骨髓病变和骨赘等密切相关[36]。

2.2中药敷贴 中药敷贴是指将中药方剂制成散剂或膏剂，直接敷贴于患处，使药物作用于皮肤，并通过皮肤渗透至体内，达到舒筋活络、活血祛瘀的功效[37]。由于中药敷贴具有用法简易、不良反应发生率低且程度轻等特点，中国骨科协会和美国风湿病学会均倡导将中药敷贴作为治疗轻中度KOA的外用药物[38-39]。中药敷贴使用过程中敷贴于膝关节局部，起到类似于护膝轻微固定的作用，可帮助患者克服因膝关节疼痛带来的恐惧感。同时，中药敷贴的不良反应较少，与药物治疗等疗法导致的消化道反应及肝肾功损伤相比，中药敷贴造成的局部瘙痒和皮疹更易被患者接受[40]。

中药敷贴种类繁多，临床需根据患者症状不同辨证施治。有学者利用三香透脐膏刺激脐部，达到疏通经络、促进气血运行、扶正祛邪的目的[41]。殷梦媛等[42]通过临床试验对比传统膏药膜韧膏与复方紫荆消伤巴布膏的疗效，结果表明，两种膏药均可缓解膝关节疼痛和关节僵硬等症状，但膜韧膏在改善膝关节屈曲方面效果更好。中药敷贴与口服药物或推拿手法联合治疗，可有效提高临床疗效，降低不良反应发生率，同时可在短时间内缓解急性疼痛以及不同状态下行走和关节活动时的疼痛，具有更好的效果[43-45]。作为体现疗效的重要指标，结局指标的选择在临床和科研中至关重要。中医药治疗过程中，医者需通过四诊合参确定患者的中医证候，再进一步辨证施治，根据中医证候确定治疗方案。中医证候不仅包括局部疾病症状，还包括整体状态。临床不仅可通过疼痛及各种评分量表评定关节局部僵硬或功能活动，还可通过中医综合征问卷进行多方面评定[40]。另外，在众多随机对照试验中，评价症状缓解标准也存在较大差异，如治愈、显效、有效、无效等标准难以统一。中医药治疗中不同药物针对的证型不同，遣方用药也存在较大差异，如关节疼痛、肿胀、积液、症状遇冷加重等寒湿证型，治法应驱寒除湿、活血通络；关节疼痛或刺痛，皮肤温度升高，积液或肿胀，局部烧灼感等湿热瘀阻证型，治法应清热利湿、凉血止痛[46]。疗效评价标准的差异会影响KOA患者对现有不同种类的中药敷贴的选择，进而影响患者疾病的痊愈，延长治疗周期，临床应根据辨证不同进行合理选择[47]。

3 小 结

随着全球进入老龄化社会，以KOA为代表的骨与关节退行性疾病日益增多。中药治疗KOA具有无成瘾性、无耐药性、可持续性、整体调节以及不良反应少等优势[48]。临床中药的使用需遵循中医理论的指导，中药复方君、臣、佐、使的合理配伍可增效减毒，多靶点的协同作用更有利于疾病的治疗。临床应根据患者疾病类型和工作生活状态等合理选用汤剂、丸剂、散剂及膏剂等。2018年德国科学医学协会指南指出，有充分证据支持紫草提取物凝胶的镇痛效果，中药具有减少非甾体抗炎药不良反应的潜力[49]。但目前中药的普及仍缺少多中心、大样本随机对照试验的研究支持。未来应从课题前期设计着手，既要遵循循证高质量研究方法，同时兼顾中医整体观和辨证论治的特点[50]。结合中医整体观和辨证论治特点，尤其需要补充高质量的安慰剂随机对照试验证据[51-52]，为中药治疗KOA提供循证医学证据支持。