维生素D与儿童抽动障碍关系的研究进展

侯成，刘秀梅，杨晓燕，衣明纪

(1.青岛大学附属医院儿童保健科，山东 青岛 266003； 2.烟台毓璜顶医院儿童保健门诊，山东 烟台 264000)

抽动障碍是一种起病于儿童时期，以肌肉抽动为主要临床表现的神经精神疾病。其临床表现复杂多样，常伴有注意缺陷多动障碍、强迫障碍以及自伤行为等共患病[1]。抽动障碍被认为较抽动秽语综合征更为常见，患病率为1%～29%,这种差异可能与研究者所采用的方法、诊断标准以及抚养人提供的信息、对儿童关注程度相关[2]。其病因尚不明确，涉及基因与遗传、感染与自身免疫、神经生化、围生期事件和社会心理等因素[3]。对于抽动障碍的治疗无论是行为干预还是药物治疗，效果并不理想[4]。因此，有关其营养管理的探索逐渐受到学者的关注。维生素D是一种常见的脂溶性类固醇，通过双重羟基化作用形成1，25-二羟维生素D3[1，25-hydroxy vitamin D3，1,25-(OH)2D3]。这是维生素D的活化形式，在人体发挥其生物活性[5]。1,25-(OH)2D3发挥作用的主要形式是通过核维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)调节靶基因的表达，这几乎影响了所有组织中的细胞功能，包括小肠、骨、肾、甲状旁腺等与钙磷代谢有关的组织，也存在于脑、结肠、乳腺等及单核细胞、活化的T及B淋巴细胞中。因此，维生素D的作用极其广泛，除了经典的维持骨骼健康的作用外，还对骨骼外系统发挥重要作用。研究显示，儿童时期的25-羟维生素D[25-hydroxy vitamin D，25(OH)D]水平与脑发育、免疫功能、肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗及心血管疾病等密切相关[6]。维生素D缺乏不仅导致慢性疾病，如癌症、慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病和代谢紊乱等，也是孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍和强迫障碍等神经精神疾病的重要生物学危险因素[7-9]。抽动障碍是最常见的神经精神疾病之一，有学者发现维生素D缺乏会导致抽动障碍的发生，早期补充维生素D可改善抽动障碍的远期预后[10-11]。现就维生素D与儿童抽动障碍关系的研究进展予以综述。

1 维生素D缺乏与抽动障碍

维生素D 缺乏和不足是一个全球性的健康问题，据估计，全球约30%的儿童和60%的成年人存在维生素D缺乏和不足[12]。而中国关于儿童维生素D营养状况的最新调查研究显示，无论南方还是北方，维生素D缺乏率均超过50%[13]。与Hu等[14]的全国性调查研究结果一致。

1998年，研究者首次提出了链球菌感染相关性儿童自身免疫性神经精神障碍(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections，PANDAS)的概念，将其定义为一种以A组链球菌感染引起的强迫症和(或)抽搐为特征的免疫介导疾病。PANDAS的发病机制为具有遗传倾向的易感儿童，受到病原体A组β-溶血性链球菌感染后，机体通过自身免疫应答反应产生抗A组β-溶血性链球菌抗体，并通过分子模拟机制产生抗基底神经节抗体，机体发生自身交叉免疫应答反应，引发抽动障碍[15-16]。Orlovska等[17]对链球菌感染与神经精神疾病之间的关系进行长达17年的随访观察发现，链球菌试验阳性的个体患精神疾病的风险增加，尤其是强迫症和抽动障碍。Stagi等[18]对PANDAS与儿童、青少年血浆25(OH)D水平之间的关系进行研究显示，与健康对照者相比，PANDAS患者的25(OH)D水平明显降低。

近年来，国内学者开始关注抽动障碍的营养管理，包括抽动障碍儿童的维生素D营养状况。2017年，李洪华等[19]首次提出抽动障碍儿童血清维生素D水平不足或缺乏比例高于健康对照者(P<0.01)；血清 25(OH)D水平与抽动障碍分型存在关联，即暂时性抽动障碍儿童血清25(OH)D水平显著高于抽动秽语综合征儿童(P<0.05)；血清 25(OH)D水平与抽动严重程度呈负相关。随后，陈先睿等[11]也进行了类似研究，发现维生素D不足可导致抽动障碍疾病的发生，但其不同临床分型间差异无统计学意义(P=0.246)。然而，也有学者提出不同意见。赵荣香等[3]在关于多发性抽动症发病危险因素分析的研究中发现，抽动秽语综合征组儿童的血清25(OH)D水平与非抽动秽语综合征组儿童比较差异无统计学意义。

目前，根据国内25(OH)D较为公认的参考标准：血清25(OH)D≤37.5 nmol/L为缺乏，37.5～50.0 nmol/L为不足，>50.0～250.0 nmol/L为正常，>250.0 nmol/L为过量[20]。无论是健康儿童还是抽动障碍儿童，均存在维生素D缺乏或不足状况，且抽动障碍患儿平均维生素D水平更接近缺乏状态。可见，如果在生长发育过程中，儿童维生素D水平长期处于一种边缘水平，对其大脑功能的发育可能会造成远期不良影响，最终增加抽动障碍的发生率。因此，不能排除维生素D不足或缺乏是抽动障碍疾病的重要高危因素之一。未来期待更大的样本数据和试验研究加以论证，明确维生素D缺乏对抽动障碍的影响。

2 维生素D缺乏影响抽动障碍发生发展的机制

2.1对大脑功能的影响 抽动障碍的发生与脑功能异常密切相关，表现为基底节区结构和信号传递异常、中枢神经递质含量异常、不同神经递质的动态失衡及神经传递功能异常等[21-22]。而据目前的研究资料显示，维生素D对脑功能发育的影响可能从母亲妊娠时期就已经开始[23]。

VDR广泛表达于人和大鼠脑的许多不同区域，且在不同区域和细胞上具有非常相似的定位模式，包括皮质(颞叶、额叶、顶叶和扣带回)、深灰质(脑、基底节、下丘脑、海马和杏仁核)、小脑、脑干核、黑质(多巴胺能神经元丰富区)等不同区域的神经元和胶质细胞[24]。Almeras等[25]在产前和早期维生素D缺乏对成年大鼠大脑结构和功能影响的研究中发现，产前维生素D缺乏会导致线粒体、细胞骨架和神经元功能的蛋白质表达发生长期改变，而这种变化在出生后即使恢复正常饮食也无法弥补，最终持续影响到成年期，表现为神经传递的基因表达异常和对新奇事物反应异常、运动增加的行为改变等。此外，研究者对发育期维生素D缺乏大鼠进行研究发现，发育期维生素D缺乏的大鼠会出现多巴胺信号改变，成年期维生素D缺乏大鼠基底神经节亚区多巴胺转运体密度和结合亲和力显著增加，表现出新刺激诱导的过度运动[26-28]。另有学者发现，VDR和1,25(OH)2D3直接参与多巴胺能相关基因的表达调控，维生素D缺乏影响多巴胺能途径的发展[29-31]。此外，维生素D缺乏易导致多巴胺和5-羟色胺的含量比例发生变化，谷氨酸和谷氨酰胺水平降低，γ-氨基丁酸水平升高等[32]。Karayagmurlu等[33]还发现，1,25(OH)2D3治疗会导致纹状体和黑质的脑源性神经营养因子增加，其对多巴胺神经元具有保护作用。

2.2对免疫功能的影响 PANDAS的发病机制与机体自身免疫应答反应密切相关。有报道显示，抽动障碍患儿存在免疫应答的过度活跃以及免疫功能紊乱，其中包括小胶质细胞异常在内的适应性免疫及固有免疫紊乱[34-35]。因此，免疫功能异常可能是抽动障碍发生的另一个重要因素。

维生素D是潜在的免疫活性调节剂，具有神经保护作用。在固有免疫和适应性免疫系统中，几乎所有的免疫细胞均可表达VDR。1,25-(OH)2D3与VDR结合，可调节约500种影响适应性免疫细胞增殖和分化的基因，活化后的25(OH)D可抑制辅助性T细胞17细胞因子的基因转录，而该种细胞因子在 PANDAS(包括抽动秽语综合征)的发病中发挥重要作用[36]。此外，1,25-(OH)2D3对免疫球蛋白B细胞的凋亡有促进作用，从而抑制链球菌感染后自身抗体，避免交叉免疫反应，降低PANDAS发生率。在固有免疫方面，活性25(OH)D可选择性地增强小胶质细胞系中白细胞介素-10和CC趋化因子配体17表达，下调脂多糖诱导的肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-12的表达，促进小胶质细胞向细胞因子M2极化，发挥神经保护作用[37]。

虽然维生素D缺乏导致抽动障碍发生的直接机制有待进一步论证，但胚胎发育早期中枢神经系统在初建过程中，因其广泛分布的VDR，不论是早期中枢神经系统建立、神经递质的合成、神经营养因子调节还是免疫系统的稳定，维生素D缺乏均是影响大脑发育和功能受损不可忽略的重要因素。可见，维生素D缺乏是增加抽动障碍发生的潜在因素，最终影响儿童生存质量。

3 维生素D补充对抽动障碍的改善作用

维生素D是一种营养素，也是一种激素，还是一类神经活性甾体，在神经系统中扮演重要角色，如促进脑内神经元分化和轴突生长，调控脑内钙信号，调节脑内神经营养因子等。维生素D补充不仅能通过上调非神经细胞中的抗氧化分子(如谷胱甘肽)保护大脑免受活性氧类的侵害，局部合成多种细胞因子介导维生素D发挥抗炎作用，还对大脑中的多巴胺能通路及谷氨酸、谷氨酰胺、多巴胺和5-羟色胺等多种神经递质的动态平衡等具有良好的调节作用[5]。

母体储存的维生素D是胎儿维生素D的主要来源，研究表明，孕妇和婴儿维生素D缺乏或不足的患病率分别为4%～60%和3%～86%[38]。Guo等[39]对女性孕期使用多种维生素(包括维生素D)与儿童神经精神性疾病(孤独症)风险进行系统回顾和荟萃分析发现，多种维生素对避免神经精神性疾病发生风险具有良好的保护作用。Freedman等[40]在关于孕期补充微量营养素对精神疾病的产前一级预防中提到，胎儿发育作为生命历程的一个特殊时期，孕前开始微量营养素的预防治疗可能较怀孕期间或出生后干预更加有效，维生素D可有效促进大脑发育，降低神经精神类疾病的发生风险。因此，产前营养干预可能是减少新生儿神经精神疾病发生的重要环节。已有学者提出，维生素D可能会成为神经营养药物[41]。

目前，有关抽动障碍儿童维生素D干预方案的相关研究较少。Li等[42]根据前期研究结果，对持续性(慢性)运动或发声抽动障碍(chronic motor or vocal tic disorder,CTD)儿童及健康对照儿童进行为期3个月的维生素D制剂补充[剂量为300 IU/(kg·d)，每日不超过5 000 IU]，结果显示，CTD儿童的血清25(OH)D水平显著升高，抽动症状得到显著改善，证明补充维生素D可作为改善CTD儿童症状的有效方法。

张会丰等[20]对血清25(OH)D水平在儿童维生素D营养状况评估中的意义和界值进行了辨证性分析。目前，国际较公认的儿童维生素D参考标准分为6级，①维生素D缺乏性佝偻病：25(OH)D<27.5 nmol/L(也有国家使用25.0 nmol/L)；②维生素D缺乏：27.5 nmol/L≤25(OH)D<50.0 nmol/L；③维生素D不足：50.0 nmol/L≤25(OH)D<75.0 nmol/L；④维生素D充足：75．0 nmol/L≤25(OH)D<250.0 nmol/L；⑤维生素D过量：250.0 nmol/L≤25(OH)D<375.0 nmol/L；⑥维生素D中毒：25(OH)D≥375.0 nmol/L。其中，最理想的维生素D状态为25(OH)D 75.0～125.0 nmol/L。但结合我国国情，将儿童(0～14岁)血清25(OH)D水平参考值设定为37.5～250.0 nmoL/L(15.0～100.0 ng/mL)最为适宜。2010年，中华医学会儿科学分会儿童保健学组在关于儿童微量营养素缺乏防治建议中采用相同的标准：血清25(OH)D≤37.5 nmol/L为维生素D缺乏，37.5～50.0 nmol/L为维生素D不足，>50.0～250.0 nmol/L为维生素D充足，25(OH)D>250.0 nmol/L为过量[43]。在这一参考范围中，低端界值从27.5 nmoL/L提升至37.5 nmoL/L，增加人群补充维生素D的意识，提高整体人群的维生素D水平；高端界值从125.0 nmoL/L或150.0 nmoL/L提升至250.0 nmoL/L，既与公认的全球标准一致，又避免过分降低诊断维生素D中毒的标准，造成不良影响。

因此，目前结合中国国情的维生素D参考标准更适用于中国儿童的成长发展。而在维生素D干预抽动障碍的营养管理方案中，血清维生素D水平的参考标准是作为维生素D应用的一项重要监测指标，明确维生素D的参考标准是研究者的首要任务。综合考虑维生素D干预的目的不同，维生素D应用的剂量也可能不同。在美国营养学会公布的钙和维生素D的膳食参考摄入量中，1岁以上儿童维生素D的膳食推荐量为600 IU/d[44]。但分析抽动障碍儿童体内维生素D水平已处于缺乏或不足，因此推测维生素D对抽动障碍疾病的治疗剂量可能远高于膳食参考摄入量，这有待进一步的研究验证。

4 小 结

虽然维生素D缺乏或不足与神经精神系统疾病相关，但仍存在很多尚不明确的问题。如维生素D与抽动障碍相关的临床及试验研究较少；维生素D缺乏导致抽动障碍的直接机制不明确，结论不完全一致；维生素D补充干预抽动障碍的剂量、治疗疗程等尚无明确的参考标准。

妊娠早中期是胎儿神经系统发育的最关键时期，母体25(OH)D通过胎盘屏障传递给胎儿，是胎儿期主要的维生素D来源[45]。胎儿血清(脐血)25(OH)D水平与母体25(OH)D水平密切相关，较母体25(OH)D平均水平低25%[46]。妊娠期女性是全球维生素D缺乏的高危人群，其中亚洲妊娠期女性维生素D缺乏率最高达80%[47]。胎儿大脑发育的超早期即存在高水平的VDR表达，且随胎龄的增加，VDR表达增多，说明维生素D在整个胎儿期对大脑发育均起重要作用[48]。因此在神经发育的关键时期，如果胎儿维生素D的营养状况不理想，或监测妊娠期女性存在显著维生素D缺乏，可能对脑功能异常造成远期不良影响，甚至增加神经精神疾病的发生率。故重视对妊娠期女性25(OH)D水平的监测，做到对维生素D缺乏的早发现、早诊断和早治疗，可能是预防和治疗儿童神经精神性疾病的新思路。