儿童难治性特发性血小板减少性紫癜西药治疗的研究进展

周华，祁海啸，林雪峰，杜春蔚

(1.常州市儿童医院血液肿瘤科，江苏 常州 213000； 2.南京医科大学附属淮安第一医院儿科，南京 223300)

特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一种自身免疫出血性疾病，其发病率与性别、年龄等有关，近年来儿童ITP的发病率呈不断上升趋势，成为临床关注的焦点[1]。儿童ITP发病机制常与病毒感染有关，皮肤或黏膜出血是主要特征，部分重度血小板减少患儿常并发颅内出血，可危及生命[2]。研究显示，无论治疗与否，80%以上的ITP患儿可恢复正常，病情严重者经积极治疗后可在一定程度上改善临床症状，但仍有部分患儿可转为难治性ITP，不利于预后，因此对难治性ITP患儿采取积极有效的治疗措施至关重要[3-4]。目前，对儿童难治性ITP治疗的主要原则是在药物治疗最小不良反应下，维持血小板水平在安全范围内，防止严重出血[5]。难治性ITP传统药物治疗多样，包括糖皮质激素类药物、丙种球蛋白、重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)等，可在一定程度上改善血管完整性，减少出血，起到药物治疗效果[6]。但传统治疗方式存在一定的局限，部分难治性ITP患儿得不到积极有效的治疗，可能与传统药物价格昂贵有关，相当一部分家庭难以承受，因而延误了治疗[7]。近年来，随着现代药物临床研究的不断深入，越来越多的新型药物[如免疫抑制剂、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)]被用于儿童难治性ITP的治疗[8]，且有部分正在研究阶段的方法也逐渐被用于临床，但仍需进一步探索。现就儿童难治性TIP西药治疗的研究进展予以综述。

1 糖皮质激素类药物

糖皮质激素类药物主要作用于垂体肾上腺皮质系统，是一种肾上腺皮质激素类药物，临床常用药物包括地塞米松、泼尼松、甲泼尼龙等，不仅可补充肾上腺皮质功能不足，还可通过免疫抑制机制治疗特殊疾病[9]。糖皮质激素类药物是控制儿童难治性ITP的首选用药，同样适用于血小板减少的患者，临床可采用口服或静脉滴注方式给药[10]。糖皮质激素类药物的作用机制主要直接作用于淋巴细胞，促进细胞凋亡，抑制T细胞激活及B细胞分化，在一定程度上抑制巨噬细胞产生及趋化，进而促进血小板生成，导致血小板计数升高[11]。研究显示，儿童难治性ITP通常应用标准剂量[1～2 mg/(kg·d)]的泼尼松治疗，加大泼尼松的使用剂量可导致不同程度不良反应的发生[12]。虽然糖皮质激素类药物在ITP的早期治疗中应用较为常见，但疗程较长，预后不佳，不利于患儿快速恢复，故单独应用存在局限[13]。顾小海和刘宏伟[14]为观察糖皮质激素类药物单独及联合应用治疗儿童难治性ITP的疗效，将40例ITP患儿分为试验组和对照组，其中对照组单纯应用糖皮质激素类药物治疗，试验组在糖皮质激素类药物治疗的基础上联合应用丙种球蛋白治疗，结果发现，试验组的总有效率高于对照组[95.0%(19/20)比65.0%(13/20)]，且与对照组相比，试验组的血小板达到峰值时间短，复发率较低。因此，临床在给予难治性ITP患儿糖皮质激素类药物治疗的基础上，联合其他药物干预，有利于提高临床疗效，降低复发率，对促进患儿预后具有重要意义。但糖皮质激素类药物的用量对用药安全性具有一定影响，仍需进一步探讨。

2 丙种球蛋白

注射丙种球蛋白是将免疫球蛋白内所含的大量抗体输给患者，使患者体内快速达到暂时免疫保护状态，丙种球蛋白可抑制机体细胞毒素分泌，具有一定抗病毒感染及免疫调节等作用[15]。丙种球蛋白还可抑制患儿对自身抗原产生刺激，同时具有抑制T细胞及血小板抗体生成等作用，对促进血小板生成起关键作用[16]。注射丙种球蛋白后1个月左右，体内的丙种球蛋白恢复至正常水平，丙种球蛋白作用消失，但其还可在患者体内产生相应抗体，目前丙种球蛋白注射被广泛用于儿童难治性ITP的治疗并取得了一定进展[17-18]。然而，丙种球蛋白价格昂贵，部分患儿家庭难以承受，应用整体效果仍待考察。熊玥[19]将接受甲泼尼龙与丙种球蛋白联合治疗的31例ITP患者作为研究组，将单纯接受甲泼尼龙治疗的31例ITP患者作为对照组，旨在观察两种药物联合应用的疗效，结果显示，研究组的总有效率高于对照组(93.50%比64.50%)，且研究组的出血停止时间及血小板回升时间均短于对照组。可见，在常规甲泼尼龙治疗的基础上联合应用丙种球蛋白可进一步提高临床疗效，控制患儿出血症状，使血小板快速升高。但研究仍存在局限性，如样本量不足、未深入探析不同剂量丙种球蛋白治疗ITP患儿的疗效及安全性等，未来需深入探索不同剂量丙种球蛋白在ITP患儿中的应用效果。

3 rhTPO

目前，对于ITP的治疗，除首选糖皮质激素类药物外，免疫抑制剂及免疫球蛋白等药物干预也可在一定程度上改善患儿临床症状，疗效确切，但仍有部分患儿出现治疗后复发。选取安全有效的药物治疗是预防ITP患儿出现出血症状的关键。rhTPO是一种止血药，属于一种经基因技术合成的人体造血生长因子，可促进巨核细胞及分化的内源性细胞因子生长，对巨核细胞生成各阶段均有一定刺激作用，进而使血小板增加[20]。rhTPO是巨核细胞特有的造血生长因子，不仅可刺激巨核细胞增殖及分化等，还可在一定程度上影响髓系细胞，rhTPO升高血小板的作用机制与内源性血小板生成素(thrombopoietin，TPO)相似[21-22]。生理状态下，血清TPO水平受血小板及巨核细胞表面生成素受体调控，当血小板增加时，机体的TPO水平则降低[23]。目前临床常将rhTPO用于ITP的辅助治疗，且取得了一定效果。孙明玲等[24]将59例ITP患者分为两组，其中对照组仅给予大剂量地塞米松治疗，试验组在对照组的基础上联合rhTPO治疗，结果显示，治疗3个月后试验组的总有效率高于对照组[76.70%(23/30)比20.70%(6/29)]，且与对照组相比，试验组的血小板回升时间短、不良反应发生少。可见，在常规一线方案(激素类药物)治疗的基础上联合rhTPO治疗不仅可提高临床疗效，且不良反应少，为ITP患儿治疗提供了新方法。但长期或大剂量使用rhTPO可能与其他细胞因子存在一定竞争作用，易出现骨髓纤维化或血栓等不良反应，因此长期应用rhTPO的疗效和安全性仍待临床进一步探索。

4 免疫抑制剂

4.1长春新碱 长春新碱是在夹竹桃科植物长春花中提取的一种生物碱，具有良好的抗肿瘤作用，临床常采用静脉注射和静脉滴注两种方式给药，其中以静脉滴注最为常见[25]。长春新碱常用于ITP的辅助治疗，其机制可能与抑制单核巨噬细胞Fc受体表达有关，单核巨噬细胞Fc受体可抑制血小板抗体产生，阻碍血小板聚集及黏附，而长春新碱可在一定程度上抑制血小板抗体生成，破坏吞噬细胞吞噬血小板的功能，进而起到止血作用[26]。目前常用的长春新碱剂量为1.5～2.0 mg/(m3·次)，每周1次，治疗总有效率约为60%，且长春新碱可维持血小板升高1～3周[27]。长春新碱治疗ITP有一定疗效，但也有研究报道，长春新碱对外周神经病变有一定影响，不可选择肌内注射给药，不适宜临床重复使用，因此应用受限[28]。潘晓华等[29]选对73例经常规激素治疗无效的ITP患者进行研究，其中42例患者接受rhTPO治疗，另31例患者接受长春新碱治疗，结果显示，两种治疗方式在短期内升高血小板的作用均较确切，均未出现严重不良反应，安全性良好，但长春新碱升高血小板速度缓慢，单独应用效果不理想，故rhTPO治疗ITP的短期效果优于长春新碱。由此推测，对于临床经激素治疗无效的ITP患儿，在长春新碱治疗的基础上联合rhTPO治疗，短期效果更佳。但该研究并未对两者联合应用的长期效果进行探讨，且研究样本量较少，未来需加大样本量、延长随访时间深入探索。

4.2硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是一种具有免疫抑制作用的抗代谢剂，可抑制核酸生物合成，预防细胞增生，引起DNA损害，目前主要用于治疗类风湿关节炎、自身免疫性肝炎等自身免疫性疾病[30]。硫唑嘌呤具有嘌呤拮抗作用，可通过抑制DNA合成阻碍淋巴细胞增殖，对T淋巴细胞和B淋巴细胞有较强的抑制作用，与环孢素相比，硫唑嘌呤具有价格低廉的优势[31]。但单独应用硫唑嘌呤易出现白细胞计数降低、恶心、呕吐等不良反应，效果不佳，推测将硫唑嘌呤与其他有效治疗ITP的药物联用，可提高应用的安全性[32]。罗洪强等[33]选取46例难治性ITP患者进行研究，旨在观察硫唑嘌呤与艾曲波帕联合治疗难治性ITP的效果，结果显示，联合治疗组的总有效率高于对照组，免疫功能优于对照组。由此推测，在硫唑嘌呤用药基础上联合应用艾曲波帕治疗儿童难治性ITP，可通过调节患儿外周血淋巴细胞，使患儿细胞免疫系统重新达到平衡，促进血小板生成，进而发挥治疗作用，且具有安全有效的优势。

4.3环孢素A 环孢素A是一种免疫抑制剂，为真菌代谢产物，可选择性作用于T细胞，近年来不断被用于治疗难治性ITP。研究显示，环孢素A主要用于治疗自身免疫性疾病，其治疗难治性ITP的机制包括提高T细胞亚群功能、增加转化生长因子-β表达以及抑制白细胞介素-2等，可在一定程度上抑制抗原抗体复合物的形成，进而起到保护血小板的作用[34-35]。临床实践发现，环孢素A用于治疗难治性ITP的有效率约为40%，且将环孢素A与糖皮质激素类药物联合应用效果更显著，但长期应用环孢素A会产生一系列不良反应，如肌痛、头痛、血压升高等，不利于预后[36]。张荣荣等[37]为观察环孢素A治疗儿童难治性ITP的疗效，将47例患儿分为环孢素A组和长春新碱组，结果发现，环孢素A组的总有效率高于长春新碱组，但两组不良反应发生情况相似。可见，与长春新碱相比，环孢素A治疗难治性ITP患儿的疗效更确切，可增加患儿骨髓中巨噬细胞数量，且不良反应小，具有一定应用价值。虽然环孢素A治疗ITP短期效果较为显著，但若要长期应用，需适当增量方可达到理想疗效，其具体长期应用效果需进一步研究证实。

5 MMF

MMF是近年研发的一种新型免疫抑制剂，主要成分为霉酚酸脂，可高效、选择性地抑制次黄嘌呤核苷酸合成途径，进而对T细胞及B细胞增殖进行选择性抑制，抑制抗体生成，以往常被用于骨髓移植疾病的治疗[38]。MMF可在一定程度上抑制淋巴细胞增殖，经口服或静脉给药后，可迅速并完全代谢为活性代谢产物。研究显示，MMF可选择性作用于T细胞，利于增强初始T细胞功能，近年来也被用于治疗难治性ITP[39]。Nickavar和Sadeghian[40]对部分难治性ITP患者接受MMF与应用环孢素A治疗进行比较发现，MMF与环孢素A治疗的有效率比较差异无统计学意义。可见，给予难治性ITP患儿MMF治疗，可达到与应用环孢素A同样满意的疗效。但因MMF属于新型药物，药物使用安全性尚未明确，故未来需展开大样本、前瞻性、多中心的研究加以验证。

6 小 结

目前临床对于难治性ITP尚无有效治疗方案，药物选择应考虑安全性方面，尽量避免不良反应。既往临床治疗难治性ITP患儿的药物选择较多，无论是传统药物或是新型药物均可在一定程度上改善患儿的临床症状，提高患儿生活质量，但具体何种药物单用或联合用药治疗儿童难治性ITP效果更好仍有待进一步探索。同时，针对不同病情患儿，采用何种治疗方式效果更佳目前也尚未统一，仍需在未来展开大样本量的研究。因此，临床医师的首要任务是明确患儿的具体病情，然后根据病情制订合理的个性化干预方案，以最大限度地提高儿童难治性ITP的西药治疗获益。