先天性巨指/趾畸形的研究进展

王牧川 高鹏

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京 100730）

先天性巨指/趾畸形是以一个或多个手指/足趾甚至肢体过度生长为特征的罕见先天性疾病，其英文名macrodactyly（macro巨大，daktylos手指或足趾）由Von Klein 于1824 年首次提出，发病率为1/100 000～1/50 000，且因地区和种族而异[1-3]。由于巨指/趾畸形的临床表型复杂多样，如何在临床诊疗过程中做出准确的诊断并施以最佳的处理，一直以来是手外科医生面临的巨大挑战。近年来生物学技术不断发展，随着患者异常增生组织中体细胞突变的发现，研究者们有机会进一步理解该类疾病的发病机制，完善疾病的诊断和分类，并有希望探索潜在的精准治疗方案。

在很多文献中，巨指/趾畸形（macrodactyly）一词既可以指独立的疾病，也可以用来描述相应的临床表现（伴发其他先天性缺陷），为避免歧义，本文中先天性巨指/趾畸形特指孤立性的肢体过度生长这一类疾病。本综述将着重对该疾病及症状与之相似的过度生长性疾病的发病机制进行总结，简要描述常见临床表现及鉴别方法，并介绍相关的治疗决策，意在为广大医疗工作者的临床工作提供借鉴与帮助。

1 先天性巨指/趾畸形的分类

由于现有的先天性巨指/趾畸形的分类方法均基于临床表现，缺乏生物学或病因学证据，故分类尚不完善，且各类别之间存在部分重叠的情况。一些学者以患肢的生长速度把疾病分为生长速度远快于正常肢体的“进展型（progressive）”，以及与正常肢体等比例生长的“静止型（static）”[4]。顾玉东等[5]以患肢的体积对疾病进行分类：体积为正常手指2倍以内的为轻型，2～5倍为中型，5倍以上为重型。并提出依照此分类选择相应手术方案。Upton等[6]提出将巨指/趾畸形分为4 型：Ⅰ型为脂肪增生或脂肪纤维瘤型；Ⅱ型为脂肪增生合并神经纤维瘤型，常存在单一神经异常增粗；Ⅲ型为脂肪增生伴骨肥大型，常造成邻近关节畸形；Ⅳ型为合并偏身肢体肥大型。

2 先天性巨指/趾畸形的发病机制

2.1 既往认知

由于既往研究者们在巨指/趾畸形患者外周血DNA 中未发现特征性的基因突变，早期有关该疾病发病机制的研究多集中于组织学层面。一种观点认为，巨指/趾畸形是一种由神经诱导的病理改变，原因是异常增生的骨骼、脂肪等组织常分布于某一特定神经的支配区域，如巨指症多发生于正中神经分布区域[7]，而巨趾畸形受累部位往往位于足底神经支配区域[8]。此外，有研究表明在巨指畸形患者中，GRIN3A和MAPT基因可促进神经过度生长，由此推测这些突变可能是导致巨指症的原因[9]。与此同时，Yang 等[10]发现由病变区域脂肪组织培养获得的脂肪源性干细胞的增殖活性增强，且成骨和软骨分化能力增强，脂肪组织的异常增殖也是导致巨指/趾畸形重要原因。

2.2 PIK3CA基因体细胞突变

基因组技术的快速发展极大地促进了研究者在分子水平上对疾病的认知，大量文献报道了巨指/趾畸形异常增生的组织中存在与肿瘤细胞相类似的PIK3CA基因的体细胞突变[11,12]，而高通量测序技术（next-generation sequencing,NGS）的应用也使得组织中较低的等位基因变异频率（variant allele frequen⁃cies,VAF）可以被探测到，大大提高了以往Sanger 法测序的效率和敏感性[13,14]。PIK3CA基因编码的蛋白为PI3K 酶的催化亚基，而PI3K 是控制细胞增殖、运动、存活和代谢的PI3K/AKT/mTOR 信号通路中的关键脂类激酶。PIK3CA基因突变可诱导局部细胞增殖并限制细胞程序性死亡，最终导致病理性组织过度生长[15]。研究表明，在巨指/趾畸形组织来源的骨髓间充质干细胞中可检测到PIK3CA基因突变，其成骨分化能力显著增加[16]；而病变组织来源的脂肪源性干细胞中同样可检测到PIK3CA基因的激活突变，其脂肪生成能力明显强于正常组织[17]。此外，有学者认为神经周围PIK3CA基因突变细胞的数量异常增加可能是巨指症沿神经走行发病的基础[11]。

2.3 PIK3CA相关的过度生长疾病谱

迄今为止，科学家们发现，PIK3CA的体细胞嵌合突变参与多种过度生长性疾病的发生，临床中常见的包括先天性巨指/趾畸形、纤维脂肪增生或过度生长（fibroadipose hyperplasia or overgrowth,FAO）、先天性脂肪瘤生长过度、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸和脊柱畸形（congenital lipomatous overgrowth,vascular malformations,epidermal nevi,scoliosis and spinal de⁃formities,CLOVES）综合征、血管骨肥大综合征（Klip⁃pel-Trenaunay-Weber syndrome，KTS）、巨脑毛细血管畸形（megalencephaly-capillary malformation,MCAP）、淋巴管畸形等[18-21]。由于上述疾病的临床表现复杂，分类和诊断存在一定程度的交叉，学术界依据致病基因将其归类为“PIK3CA相关的过度生长疾病谱（PIK3CA-related overgrowth spectrum,PROS）”。然而，同为PIK3CA基因突变，患者所具有的临床表型也可大不相同，突变细胞的比例与症状的严重程度之间亦无明显相关性[22]。综合相关文献，突变位点及突变形式的差异可能是导致PROS 临床表型差异的重要因素。Mirzaa等[14]通过对来自于181例颅脑或肢体过度生长患者的241 份样本进行NGS 测序，发现PROS 中各疾病的突变谱存在差异，MCAP 的突变谱明显较广泛，而KTS、CLOVES 综合征及先天性巨指/趾畸形等疾病通常与癌症热点突变相关。Tian 等[13]通过基因型-表型关联分析，发现在孤立性巨指/趾畸形患者中，上肢畸形的PIK3CA突变往往位于螺旋结构域之外，而下肢畸形则与之相反。此外，体细胞突变在肢体发育过程中的起始时间及部位，或其他遗传变异的共存等因素均可导致患者的临床表现存在差异[23]。

3 先天性巨指/趾畸形的临床及影像学特征

3.1 临床表现

在先天性巨指/趾畸形患者中，多个手指/足趾同时发病的情况更为常见，单侧肢体发病远多于双侧同时受累；患肢通常表现为手指/足趾远端及掌侧（跖侧）的异常增大[24]；示指、拇指、中指间及二者间指蹼等正中神经走行区域为巨指畸形最常见的发病部位[25]，而巨趾畸形最常出现在足底内侧神经走行区，以第二趾最常见[26]。过量的成熟脂肪组织会出现在皮下或充斥组织间隙，近端肢体甚至胸壁可出现大量脂肪非对称性堆积。骨骺在骨骼成熟过程中表现出不对称性发育且生长速度明显加快，导致受累区域骨骼的长度、宽度及周径异常增大，关节间隙异常并过早的出现骨关节炎改变[16]。神经受累表现为长度和周径的增加，有不少研究认为神经的脂肪瘤样变与周围软组织的过度生长密切相关[27]。患病部位的感觉功能在早期一般正常，随着脂肪组织对感觉神经的直接浸润，以及手掌表面皮肤的增厚，患肢的浅感觉会不可避免地下降。而患肢发生骨关节炎以及软组织增厚也可导致运动能力受损[6]。

3.2 影像学特点

畸形处在X 线可见指/趾骨不同程度的体积增大，掌骨或跖骨增大较少见且仅见于进展型[26]，骨密度可较正常增加；当病变累及关节时，可见骨赘形成，关节间隙变窄甚至完全融合；畸形处可见明显异常增生的软组织影。MRI 可见皮下大量增生的脂肪信号，可沿神经走行分布，部分患者有神经增粗表现，无异常血管影。巨指症病理改变包括：病变处皮下脂肪组织呈弥漫性或结节样增厚且界限不清；神经外膜及神经束周围结缔组织纤维性变伴神经束间脂肪组织增生，致使神经粗大迂曲[27]。

4 先天性巨指/趾畸形的鉴别诊断

肢体过度生长可作为某些疾病的外在临床表现之一，其形态与先天性巨指/趾畸形类似，可能导致临床医师的混淆。这些疾病包括CLOVES 综合征、Pro⁃teus 综合征、KTS、Parkes Weber 综合征、神经纤维瘤病等（表1）。

4.1 CLOVES综合征

CLOVES综合征是一种罕见的过度生长综合征，临床表现包括先天性脂肪瘤样增生、血管畸形、表皮痣以及侧弯和其他脊柱畸形，其发病机制与PIK3CA基因的体细胞激活突变有关，属于PROS 的一种[19]。该综合征与先天性巨指/趾畸形均存在局部的脂肪堆积以及骨骼的增大；然而，CLOVES 综合征的受累部位更加多样且过度生长不一定符合沿神经走行增生的模式。患者面部可由于脂肪沉积或颅骨过度生长而不对称，躯干部位的脂肪瘤样增生往往合并毛细血管畸形所致的表皮痣，可出现脉管畸形导致的动静脉瘘，大量脂肪组织聚集于一侧躯干导致的巨大包块及脊柱侧凸。此外，CLOVES患者肢体的过度生长表现为手掌横向增宽伴手指向尺侧偏斜，掌指关节或指间关节侧方韧带松弛，足异常增大伴拇趾及第二趾间距离增宽[28]。

4.2 Proteus综合征

Proteus 综合征是一种罕见的进展性先天性畸形，Wiedemann等[29]于1983年以“Proteus（希腊神话中变幻不定的海神）”为其命名，以形容其临床表现的复杂多样。在发病机制方面，研究者在Proteus 综合征患者中发现了ATK1基因的体细胞激活突变，该基因编码与PI3K 相互作用的AKT1 酶，进而影响RTK/PI3K/AKT通路导致组织异常增生[30]。Proteus综合征的肢体过度生长特征为不规则、变形性和无限制性生长，长骨增长伴有骨皮质变薄及软组织缺乏，一般不伴有皮下脂肪组织浸润或聚集。大部分患者可存在标志性的脑回状结缔组织痣，最常发生于足跖侧，增长的高峰常于10 岁左右出现，青春期后维持稳定。此外，超过半数的患者可合并表皮痣、脂肪组织异常及毛细血管、淋巴管或静脉血管畸形；少数患者可存在认知或运动功能障碍等中枢神经系统症状，面部畸形，脊柱侧弯，以及内脏过度增大等临床表现[31,32]。

4.3 KTS

KTS是一种罕见的散发的先天性脉管畸形疾病，由两位法国医师于1900年发现。目前该病的发病机制尚不明确，染色体易位、血管生成因子基因AGGF1过表达以及PIK3CA基因的体细胞功能获得性突变等均可导致该病的发生[33-35]。KTS多发生于婴幼儿或少年时期，典型临床表现为血管畸形、静脉曲张、软组织及骨肥大的三联征，病变于下肢多见，可出现典型的“皮肤血管瘤（port-wine stain，红酒样斑痣病变）”。该疾病的肢体过度生长常表现为骨骼增长和软组织增生导致的手指、足趾增大，部分患者可有发育缺失及并指等畸形[36]。疾病常见的皮肤并发症包括水泡、表皮增厚、皮肤溃疡出血及软组织感染等[37]；脉管畸形可增加静脉血栓栓塞的风险[38]；部分患者可合并脊髓神经血管管畸形[39]。

4.4 Parkes Weber综合征

Parkes Weber 综合征（PWS）属于毛细血管畸形-动静脉畸形综合征的一种，表现为肢体过度生长，毛细血管畸形以及广泛的动静脉瘘。发病机制方面，RASA1及EPHB4为常见的致病基因，而近期有研究者在PWS患者外周血中通过NGS手段检测到体细胞突变（VAF 8%）[40]。RASA1 是RAS 的抑制剂，而RAS是PIK3CA活性的直接刺激物[41]，后者通过RTK/PI3K/AKT 通路促进细胞增生，抑制细胞凋亡。患者出生时患肢可无明显异常，仅表现为患处皮肤成粉红色或肢体末端皮温升高及多汗，而后逐渐出现肢体增大及其他症状，骨骼呈对称性过度生长，且进展更为缓慢和局限。虽然PWS 与KTS 同属血管畸形类疾病，PWS以动脉参与的血管畸形为主要病理表现，先天性动静脉瘘较常见[42]。

4.5 1型神经纤维瘤病

1型神经纤维瘤病是一种以皮肤、神经和骨骼增生为特征的较为常见的遗传病。神经纤维瘤病是由NF-1基因的功能丧失突变引起的，呈常染色体显性遗传模式[43]。NF-1基因的产物能够起到抑制癌基因RAS 表达的作用，其功能的缺失可导致RAS 表达上升而刺激PI3K-AKT途径下游活化，进而导致良性的过度生长或恶性肿瘤的发生。1 型神经纤维瘤病肢体的过度生长遵循神经支配模式且围绕神经走行区域，与先天性巨指畸形相类似[6]。此外，患者可于指骨或掌骨的骨骺处出现骨软骨肿块。

5 先天性巨指/趾畸形的治疗选择

5.1 手术治疗

目前先天性巨指/趾畸形的治疗以手术治疗为主，常用手术治疗方法包括软组织切除术、骨骺遏止术、截骨术、截趾术及趾列切除术等[44]。对于静止型巨指/趾畸形患者，一次手术往往可以取得较满意的效果，症状较轻的患者可仅行观察或弹力绷带束缚等保守治疗；而对于进展型患者则需要行多次手术治疗甚至最终需要切除患指/趾或趾列，且手术效果往往不甚满意[45]。巨指畸形的手术对外观和功能的要求较高，手术相对复杂；巨趾畸形的治疗则相对简单，使患足与正常足穿相同尺码的鞋，维持正常姿势且能无痛行走即达到治疗目标[46]。

对于手术时机的选择，疾病发展速度快且生长潜能大的患者往往需要尽早的进行手术干预。Gluck等[47]提出将患者的父母（与患者同性别的一方）与患者过度增大的手指/足趾相对应的肢体作为参照，进而采取不同的治疗方案。对于截指/趾指征的把握，Cerrato 等[2]认为尝试组织减容后的增生复发、疼痛或严重畸形也是截指/趾的相对适应证。然而，手术很难从根本上遏止患肢的继续增长，手术医生需向患者及家属充分说明手术仅能在一定程度上改善外观及功能，大部分患者在其一生中需要多次手术治疗，了解患者及家属的心理状况并充分疏导十分重要。

5.2 非手术治疗

虽然目前尚未有关于非手术治疗有效改善先天性巨指/趾畸形的研究报道，但已有部分PI3K/AKT/mTOR 通路的抑制剂正被应用于小规模的临床试验。其中PI3K/AKT 下游的抑制剂雷帕霉素（西罗莫司）已被用于同为PROS 的CLOVES 综合征患者的药物治疗，并在一定程度上有效改善了肢体过度生长的症状[48,49]。Venot 等[50]将PIKC3A 的抑制剂BYL719用于与先天性巨指/趾畸形同属PROS 的CLOVES 综合征患者的靶向治疗，19例受试者的难治性血管瘤、偏身肥大及脊柱侧凸等临床症状均获好转。

6 总结

先天性巨指/趾畸形可表现为指/趾不同程度、速率的过度生长，受影响的指/趾数量及邻近肢体异常的表现多种多样。然而，当疾病表现出家族性遗传倾向，或脉管网络、内脏组织等其他系统异常增生时，应警惕CLOVES 综合征、Proteus 综合征及KTS 等以巨指/趾为临床表现的过度生长性疾病。在制定治疗方案时，需要综合考虑患者的年龄、受累部位、疾病进展速度以及康复潜能之后行个体化的手术设计，同时也应当了解患者及家属的心理状况并充分疏导。

随着世界各国研究者对这一疾病发病机制的深入探索以及基因靶向治疗的不断成熟，相信未来有望实现针对巨指/趾畸形的药物联合手术的系统性治疗，取得更为满意的临床疗效。