非酒精性脂肪性肝病与2型糖尿病的双向关系及发病机制
2021-11-30李婷婷白秀平
李婷婷,白秀平
(山西医科大学第二医院内分泌科,太原 030001)
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty live disease,NAFLD)是指除酒精滥用及病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等慢性肝病外,肝细胞出现脂肪变(肝脏活检>5%或磁共振氢谱检查>5.6%)的一种病理综合征,其疾病谱包括良性的非酒精性单纯性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver,NAFL)、进展的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)[1]。高糖高脂的饮食习惯及久坐少站的日常生活方式成为NAFLD发病的高危因素,导致全球NAFLD的患病率逐年增加,有关糖尿病的流行病学研究显示,NAFLD的发病率呈逐渐递增的趋势[2]。最新指南指出,NAFLD与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的高发密切相关,在中国NAFLD患病率变化与T2DM的流行趋势相平行[3]。Hu等[4]研究显示,合并NAFLD的T2DM患者约占T2DM患者总数的90%。另一方面,胰岛素抵抗是NAFLD的重要发病机制之一,Dongiovanni等[5]指出,肝脏脂肪沉积可作为胰岛素抵抗的一种强有力的预测指标,NAFLD患者由于存在胰岛素抵抗较正常人更易患T2DM。最新的一项基于遗传的研究显示,基因驱动的T2DM可增加NAFLD的发生风险,反之亦然[6]。由此可见,NAFLD与T2DM之间存在复杂的双向关系。但目前两者之间的发病机制尚未明确,临床上也缺乏针对两者合并存在的特效药物。现就NAFLD与T2DM的双向关系及发病机制予以综述。
1 NAFLD与T2DM的关系
因NAFLD在全球的高患病率而引起了广泛的关注。杨蕊旭和范建高[7]指出,南美洲NAFLD的患病率约为30.45%(95%CI22.74%~39.40%),欧洲NAFLD的患病率约为23.71%(95%CI16.12%~33.45%),非洲NAFLD的患病率较低,约为13.48%(95%CI5.69%~28.69%)。Younossi等[8]指出,亚洲NAFLD的患病率有不断增加的趋势,约为27.4%(95%CI23.3%~31.9%);中国NAFLD的患病率约为29.2%(95%CI27.7%~30.7%)[9],预计到2030年,中国NAFLD患者可达3.148亿[10]。除受地域因素影响外,NAFLD的患病率还与种族差异有关。一项针对非肥胖中国人群为期5年的随访研究发现,NAFLD的发病率为8.88%,与西方国家的NAFLD表型存在一定差异[11]。另有研究表明,不同种族的身体成分组成比例以及遗传因素的差异(如载脂蛋白3基因多态性)导致了亚洲人群对NAFLD的易感性[12-13]。另外,年龄、诊断标准、诊断方式的不同也会造成NAFLD患病率的巨大差异,但NAFLD的全球总患病率仍高达25%[9],已成为全球高度重视的慢性肝病。
T2DM是全球最常见的慢性疾病之一。越来越多的证据证明了NAFLD与T2DM之间的相关性。例如,党超志和唐超燕[14]关于非肥胖T2DM与NAFLD相关性的荟萃分析纳入了10项相关研究,最终得出非肥胖T2DM与NAFLD具有相关性。一项关于中国NAFLD发病率、研究进展及诊治的荟萃分析发现,NAFLD与糖尿病的发生呈正相关(OR=2.76;95%CI2.21~3.45)[9]。据统计,一般人群中NAFLD的患病率为20%~30%[8],T2DM患者NAFLD、NASH的患病率约为55.5%和37.3%,肝脏晚期纤维化发生率为17%,远高于渐进型NAFLD一般人群[15]。NAFLD患者合并T2DM时更易向NASH进展,发生肝纤维化、终末期肝病及HCC的风险也更高[16-17]。
慢性肝病患者中有80%出现糖耐量异常,其中20%~30%进展为糖尿病[18]。全球NAFLD患者的糖尿病患病率是一般人群的2倍以上[15]。国外一项关于NAFLD与T2DM发病风险的荟萃分析显示,NAFLD患者发生糖尿病的风险较非NAFLD患者更高,且随着NAFLD患者病程进展,其发生糖尿病的可能性增加[19]。Bae等[20]对非糖尿病人群随访4 年,结果发现,基线无NAFLD人群糖尿病的总发生率为3.7%,基线NAFLD患者中糖尿病的总发生率达到9.9%。相关的循证医学研究也证实了这一结论[21]。
2 发病机制
肝脏是糖脂代谢的主要脏器。正常情况下,体内的糖脂代谢处于动态平衡,当机体糖脂代谢异常时,出现T2DM和NAFLD。然而,机体的代谢过程并非独立存在,而是相互影响。一方面,T2DM促进NAFLD的发生、发展;另一方面,NAFLD增加T2DM及其并发症的发生风险。
2.1T2DM促进NAFLD的发生、发展 NAFLD的发病机制及进展是一个复杂的过程,“两次打击学说”已无法完全解释这一过程,目前“多重打击学说”逐渐被人们接受[22]。其中,胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激、肝毒性细胞因子的上调及肠道菌群改变在T2DM合并NAFLD的发生、发展中发挥着重要作用。
2.1.1胰岛素抵抗 正常情况下,脂肪在小肠内通过各种酶及胆汁酸的作用,分解为甘油和非酯化脂肪酸(free fatty acid,FFA),最终被人体吸收。与葡萄糖代谢一样,脂肪酸代谢也保持着动态平衡,这种平衡一旦被打破就会导致脂质沉积,形成脂肪肝,其发病机制可能为:高脂饮食或脂肪组织的脂解作用增强等导致FFA增多;FFA的氧化减少;肝脂肪酸从头合成(de novo lipogenesis,DNL)增加;肝极低密度脂蛋白-三酰甘油分泌增加,血清极低密度脂蛋白-三酰甘油的清除率降低[23]。其中,FFA增多及DNL增加是主要因素。
胰岛素抵抗是肝细胞脂肪堆积的主要原因,胰岛素只有与胰岛素受体结合后才能通过一系列信号转导过程发挥降糖作用,而胰岛素受体主要分布在肝脏、骨骼肌和脂肪组织的细胞膜上。激素敏感性脂肪酶主要由脂肪组织分泌,是脂肪分解的限速酶。T2DM时,由于脂肪组织胰岛素抵抗,胰岛素抑制激素敏感性脂肪酶的活性降低,脂肪大量动员,更多的FFA被释放[24]。一方面过多的FFA通过门静脉系统流入肝脏,导致肝脏对FFA的氧化和利用减少,从而脂化形成三酰甘油,加上肝脂肪的转运能力有限,共同导致了脂肪肝的形成[25-26];另一方面大量的FFA通过c-Jun氨基端激酶激活肝细胞的凋亡通路,促进NAFLD疾病谱的进一步发展[27]。另有研究发现,年轻、瘦弱、胰岛素敏感的受试者可将大部分摄入的能量储存在肝糖原和肌糖原中,而年轻、瘦弱、胰岛素抵抗的受试者在肌糖原合成方面存在显著缺陷,表明骨骼肌胰岛素抵抗早于肝及脂肪组织胰岛素抵抗;同时发现,更多的摄入能量由骨骼肌转移至肝DNL,导致DNL增加,促进NAFLD的发生[28]。
2.1.2慢性炎症及氧化应激 T2DM患者体内有大量FFA蓄积,造成脂肪组织局部缺氧,引起巨噬细胞募集、活化,分泌大量的炎症细胞因子,如单核细胞趋化因子1、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6等,增加全身炎症反应,使更多的炎症因子进入肝脏,作用于胰岛素靶细胞,从而抑制胰岛素发挥作用,加重胰岛素抵抗[29]。活化的Kupffer细胞可以促进肝星状细胞活化,产生胶原,导致瘢痕组织形成和随后的肝纤维化[30]。炎症多与氧化应激增多、线粒体功能失调伴随存在。FFA在线粒体通过β氧化与三羧酸循环代谢,当FFA增多时其代谢产物柠檬酸亦增多,从而抑制糖酵解,减少骨骼肌对葡萄糖的氧化吸收,产生胰岛素抵抗[31]。β氧化过程还可产生大量活性氧类导致线粒体功能受损,加速NAFLD进展[32]。近年的研究表明,激活T2DM患者体内核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1信号通路可通过改善氧化应激而改善NASH[33]。一项动物研究显示,高剂量灵芝多糖具有抗炎作用,通过改善T2DM小鼠肝组织中核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1信号转导通路,能够对抗T2DM引起的肝脂肪变性、氧化应激和炎症[34]。但该研究对于T2DM患者合并NAFLD过程中该信号通路的具体作用机制仍未明确,还有待进一步研究。
2.1.3肝毒性细胞因子上调 T2DM患者由于存在高胰岛素血症和高血糖,分别通过上调肝脏类固醇调节因子结合蛋白-1c和糖调节因子结合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)的活性,激活糖分解和脂肪生成酶,刺激DNL,促进脂质沉积[35]。一项有关肝脏ChREBP对糖脂代谢影响机制的动物研究指出,ChREBP过表达不仅通过增加DNL影响肝脏及循环脂代谢,还可通过前蛋白转化酶枯草溶菌素9影响循环中的脂质代谢,导致ChREBP过表达小鼠的脂肪肝加重,且肝脏及循环中的三酰甘油水平亦显著增加;另外,ChREBP亦可导致血糖水平显著降低[36]。合并胰岛素抵抗时,ChREBP的失活能否减轻脂肪肝的发生目前尚不明确,但ChREBP在高血糖时可促进脂肪肝形成。高血糖可刺激胰腺、肾脏和骨骼肌ChREBP的激活,加重脂质沉积,破坏胰岛素的分泌,恶化胰岛素抵抗。肝脏X受体(liver X receptor,LXR)也是DNL的转录调控因子。Beaven等[37]发现,LXR剔除的小鼠脂质合成减少80%,提示在脂质合成过程中LXR起重要作用。LXR一方面直接与脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶以及硬脂酰辅酶A脱饱和酶启动子区的LXR反应元件结合,促进脂质的合成;另一方面通过调节肝脏类固醇调节因子结合蛋白-1c和ChREBP的活性间接促进DNL[38]。
2.1.4肠道菌群改变 随着科学技术的发展及人类元基因组计划的启动,肠道菌群作为肠道微生态的重要组成部分成为研究热点。与健康人群相比,T2DM患者存在肠道菌群组成及数量的改变,肠道菌群参与了T2DM的发生、发展。多项研究发现,改善T2DM大鼠肠道菌群状态可更好地控制血糖和糖化血红蛋白水平,增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗[39-41]。一项有关益生菌对T2DM影响的荟萃分析纳入了15项随机对照试验(共902例参与者),最终得出,益生菌治疗能够降低T2DM患者空腹血糖、糖化血红蛋白以及胰岛素抵抗水平[42]。
菌群失调也是一种炎症反应。T2DM患者肠道屏障功能受损,黏膜通透性增加,导致脂多糖吸收增加,而脂多糖是炎症级联反应的始发因子,通过激活肝细胞表面特定的Toll样受体信号通路导致慢性炎症反应和胰岛素抵抗,从而加速NAFLD形成[43]。何泽慧等[44]指出,调节肠道菌群可以通过以下几个方面改善NAFLD:①干扰部分信号转导通路,调节相关蛋白的表达,继而抑制肝细胞凋亡,减轻肝脏炎症反应;②加快肝脏对三酰甘油、胆固醇等物质的代谢速率,减少脂质沉积,缓解肝脂肪变性;③恢复肠道屏障功能,减少脂多糖、内毒素等有害物质在肠道的吸收。但目前缺乏NAFLD与T2DM并存时机体肠道菌群变化的动物实验及临床研究,关于NAFLD合并T2DM时调节肠道菌群对T2DM的影响及T2DM合并NAFLD时调节肠道菌群对NAFLD影响的相关研究较少见,需要更多的证据来阐明肠道菌群在两者之间的作用。
2.2NAFLD增加T2DM及其并发症的发生风险 在排除年龄、肥胖等干扰因素后,NAFLD被认为是T2DM的独立危险因素[19]。按照组织病理学分类,NAFLD分为NAFL和NASH两大部分,其中NAFL仅有脂肪堆积,是良性病变,病程长,一般不会进展为NASH;NASH是NAFL进展后出现炎症反应的表现,但NASH的出现也可不经过NAFL。NASH进一步发展为相关肝纤维化、肝硬化、HCC等各种慢性肝病导致肝细胞功能障碍时会出现糖代谢紊乱。
首先,肝脏是机体重要的代谢器官,承担着许多物质的合成、代谢及作用。慢性肝病时,由于肝细胞功能受损,肝酶生成障碍或活性减弱,一方面抑制葡萄糖去路,导致肝脏及外周组织对葡萄糖的利用障碍;另一方面促进糖异生,增加葡萄糖的产生,造成糖代谢异常发生[45]。同时,胰岛素拮抗物(如胰高血糖素、儿茶酚胺、糖皮质激素、生长激素)在肝脏降解减少,负反馈加强对胰岛素的抑制作用,导致血糖升高[46]。胰岛素受体在肝细胞膜上分布,当大量肝细胞损害后,胰岛素受体构象改变、活性降低,最终与胰岛素结合发挥作用的受体数目减少,产生高胰岛素血症[47]。肝细胞继续损害,当NASH进展为肝硬化时,出现门体分流,此时胰岛素可直接进入体循环,使肝脏对胰岛素灭活作用减弱,加重机体高胰岛素血症,产生胰岛素抵抗,最终导致糖尿病[48]。
其次,一些体液因子[如胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)]可以通过胰岛素抵抗干扰葡萄糖代谢过程。IGF-1是肝脏产生的具有胰岛素样活性的因子,通过抑制胰岛素和生长激素的分泌,增加胰岛素敏感性,改善高胰岛素血症,因IGF-1受生长激素调控,高胰岛素血症时抑制生长激素发挥生物活性,致IGF-1生成受抑制,胰岛素抵抗加重[47]。AGEs指在非酶促条件下,由还原糖的醛基与蛋白质等大分子的氨基反应后产生的不可逆终末产物。肝脏是AGEs代谢的主要场所,肝功能受损时可导致AGEs蓄积,而蓄积的AGEs可通过诱发胰岛素抵抗和β细胞损伤参与糖尿病的发生、发展,并进一步促进糖尿病并发症的发生、发展[49-51]。
最后,由于NAFLD患者存在脂质代谢紊乱,当脂质异位沉积于胰腺时,胰岛β细胞直接损伤,胰岛素分泌减少,出现糖代谢异常[52]。
3 小 结
从流行病学及发病机制来看,NAFLD与T2DM具有相关性,且这种关系是相互的。尽管目前两者间的相互作用机制尚未明确,但当一种疾病合并另一种疾病时,往往会促进两者的病程进展,较患单一疾病时的预后更差,而控制一种疾病时可显著改善另一种疾病的病程进展,为临床治疗提供了方向。NAFLD合并糖尿病患者的临床症状极不典型,如果不进行相关检查往往难以发现,常在疾病病程进展时才被发现,此时已造成不可逆的脏器损害,因此应做到早筛查、早发现、早干预。良好的治疗需要对因治疗,因此T2DM与NAFLD的双向关系及发病机制亟待更多研究加以明确。