银屑病相关肾脏损害的发病机制

唐 文，陈爱军

（重庆医科大学附属第一医院皮肤科，重庆 400016）

银屑病（psoriasis）是一种多系统受累的慢性炎症性疾病，累及全球约0.91%～8.5%的人口，在降低患者生活质量的同时，造成巨大的社会经济负担，并且与各种共病有关[1]。目前广泛研究的银屑病的共存疾病包括2 型糖尿病、高脂血症、高血压、代谢综合征、缺血性心脏病、脑血管病、骨质疏松、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺病和抑郁症[2]。2005 年，Singh NP等[3]报告了3 例仅使用外用药物的银屑病患者发生了经肾脏活检证实的肾小球肾炎，并首次提出“银屑病肾病”的概念。近年研究显示[4]，银屑病是慢性肾脏病和肾小球肾炎的独立危险因素，严重程度高、合并银屑病关节炎以及同时使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）会进一步增加发生慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的风险。另有研究显示[5]，银屑病患者发生CKD 和终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的风险显著增加，风险比分别为1.34 和1.29。银屑病本身及其治疗药物引起的肾脏损害越来越引起皮肤科领域的广泛关注。现就银屑病炎症反应（inflammatory response）、氧化应激（oxidative stress）、免疫复合物沉积（immune complex deposition）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活（overactivation of renin-angiotensin-aldosterone system）、内皮功能障碍（endothelial dysfunction）、胰岛素抵抗（insulin resistance）、脂肪因子紊乱（fat factor disorder）、遗传易感因素（genetic susceptibility factors）和药物肾毒性（drug nephrotoxicity）相关肾脏损害的发病机制进行综述。

1 发病机制

1.1 炎症反应 使用外用咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠实验表明，银屑病样炎症激活皮损内的TLR受体，使TLR2 和TLR4 表达增加，进而促进MyD88蛋白的表达，进一步激活NF-κB 相关蛋白表达，即NF-κBp65 蛋白表达增加和IκBα 蛋白表达减少，使血清和肾脏组织中的白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、白介素-22（interleukin-22，IL-22）等炎症因子水平升高，损害肾脏足细胞和系膜细胞，最终导致肾脏损伤[6]。Li S 等[7]使用OT-Ⅰ和OT-Ⅱ小鼠模型发现IL-17、干扰素-γ（interferon γ，IFN-γ）等炎症因子能诱导肾脏足细胞充当抗原呈递细胞，将抗原呈递给T 淋巴细胞，促使特定的T淋巴细胞活化，T 淋巴细胞增殖和炎性因子释放又反过来导致足细胞的损伤和凋亡，表明T 淋巴细胞活化在炎性肾病中的致病作用。

1.2 氧化应激 另有使用咪喹莫特诱导的银屑病动物实验证明，银屑病样炎症通过上调肾脏NADPH氧化酶（NOX2 和NOX4）和诱导型一氧化氮合酶（i－NOS）的表达，导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量生成、机体脂质过氧化增强、抗氧化能力下降、小鼠肾脏组织中的髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性增加，最终导致肾脏损伤（血肌酐和血尿素氮升高）[8]。氧化剂丁硫氨酸-亚砜亚（BSO）可加剧银屑病相关的肾脏损害，而抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）和二苯基氯化碘（DPI）可减轻银屑病相关的肾脏损害[8]。ROS 可直接导致足细胞的自噬和凋亡，通过激活胱天蛋白酶（caspase-3和caspase-8）诱导肾小管上皮细胞凋亡，通过激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）导致肾小管上皮细胞坏死[9]。同时，在氧化应激的刺激下，内皮细胞、肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞可表型转化为成纤维细胞，与转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）受体基因的过度表达以及胶原和纤连蛋白合成增加共同导致肾实质纤维化[9]。ROS 还能通过干扰肾小管离子通道的运输，如对布美他尼敏感的钠-钾-2 氯运载（bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2）和上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）导致体内水电解质平衡紊乱[9]。

1.3 免疫复合物沉积 Thomas J 等分析了37 例未经治疗的银屑病患者的血清免疫复合物IgA 水平，发现银屑病患者的血清IgA 水平显著高于健康对照者[（269.2±20.6）mg/dl vs（160.54±17.63）mg/dl]（P＜0.0001），且与疾病严重程度PASI 评分正相关（r=0.43，P=0.013），其中18 例患者进一步完善了皮肤病理检查发现IgA 仅存在于皮损的真皮血管中[10]。另有研究显示[11]，中重度银屑病患者患IgA 肾病的风险增加（OR=4.75；95%CI：1.92-11.76）。血清中免疫复合物IgA 在肾小球系膜的沉积，通过激活补体途径，刺激肾小球系膜细胞，诱导炎性因子（IL-6 和TGF-β）、趋化因子和细胞外基质蛋白的分泌，引起肾小球炎症、肾小球与肾小管的间质纤维化，最终导致肾脏损伤[12]。

1.4 肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活 银屑病患者体内存在RAAS 改变和肾素-血管紧张素转换酶活性升高[13]。肾内RAAS 的激活是CKD 进展的关键因素之一，血管紧张素Ⅱ和醛固酮可引起肾小球小动脉收缩，对传出小动脉的作用大于传入小动脉，增加跨毛细血管的液压差和肾小球滤过率[14]。血管紧张素Ⅱ可促进Na+重吸收，还能激活AT1 受体直接导致足细胞损伤[14]。此外，血管紧张素Ⅱ还可诱发氧化应激，促使多种细胞因子的过表达，包括TNF-α、IL-6、TGF-β 和血小板衍生的生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF），这些细胞因子通过局部成纤维细胞的增殖在系膜细胞的增殖和纤维化的形成中起重要作用[14]。RAAS 激活可通过TGF 依耐性和非依耐性途径诱导上皮细胞向间充质细胞转化，参与肾脏纤维化[14]。

1.5 内皮功能障碍 银屑病患者的一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用度降低会介导内皮依赖性血管舒张功能受损，从而导致皮肤微血管功能障碍，且NO介导的血管舒张降低程度与BSA 评分直接相关[15]。此外，NO 的生物利用度降低会促进血小板粘附和血管炎症，导致脂蛋白氧化，参与动脉粥样硬化和心血管疾病的发生[15]。Garshick MS 等[16]首次报道了银屑病患者血小板活化可促进血管内皮细胞炎症反应。上述研究表明银屑病患者存在血 管内皮炎症反应和内皮功能障碍，而血管内皮炎症反应和功能障碍在慢性肾脏病的发病机制中亦有重要作用。全身性或肾脏自身的炎症反应会导致肾脏微血管对调节器反应迟钝，影响肾脏微血管内皮细胞，诱导白细胞浸润，局部促炎因子和ROS 增加，破坏内皮细胞糖萼层，降低内皮屏障功能，对肾小管和肾单位造成不可逆转的损害，参与慢性肾脏病的发生[9]。

1.6 胰岛素抵抗 银屑病与胰岛素抵抗存在多种共同调节机制，包括脂肪代谢与脂肪因子、炎性细胞因子、胰岛素受体信号转导通路等，且银屑病患者会伴有胰岛素抵抗现象与血清中炎症因子水平和疾病严重程度有关[17]。胰岛素抵抗会通过影响肾脏血流动力学，释放炎性细胞因子和增加肾脏内质网应激而引起包括内皮功能障碍、血管通透性增加、肾小球毛细血管压增加，系膜增生、肾肥大和内皮细胞增殖的肾脏损害[18]。

1.7 脂肪因子紊乱 近年研究发现，脂肪组织被公认为内分泌器官，可产生多种脂肪因子和炎症细胞因子。研究发现，瘦素主要由脂肪细胞产生，可诱导IL-6、CXCL-1、IL-8 的产生有助于银屑病表皮过度增殖，并诱导双调蛋白的产生促进角质形成细胞的增殖[19]。抵抗素通过NF-κB 信号通路刺激巨噬细胞和外周血单核细胞产生IL-6、IL-12 和TNF-α，TNF-α 能刺激角质形成细胞增殖和诱导T 细胞的在表皮中的募集[19]。瘦素作用于下丘脑的长型瘦素受体（OB-Rb）并与之结合过度激活交感神经系统，影响肾血流动力学造成肾损伤，同时还可以与系膜细胞中的特定受体结合，上调TGF-β 和TGF-β 受体Ⅱ的表达，增加系膜中的Ⅰ型和Ⅳ型胶原纤维，导致肾脏纤维化损伤，而抵抗素是单核细胞巨噬细胞产生的一种炎症特性的脂肪因子，可能与胰岛素抵抗有关[18]。脂联素可抑制角质形成细胞分泌TNF-α，负向调节银屑病的发生，脂联素缺乏会使分泌IL-17的皮肤γδ-T 细胞过量产生，促进IL-17A、IL-17F 和IL-22 的产生，从而加剧银屑病样皮肤炎症[19]，是一种肾脏保护蛋白，具有抗炎和抗凋亡的作用，通过激活AMPK 来降低足细胞损伤后对其他下游肾细胞的不良影响[20]。

1.8 遗传易感因素 Grewal MS 等[11]研究发现中重度银屑病患者发生IgA 肾病的风险较轻度患者显著增加（HR4.75，95%CI：1.92～11.76）。IgA 肾病是表现为血尿的银屑病患者中最常见的肾小球疾病[21]。研究表明，银屑病与IgA 肾病具有多个相同的遗传易感基因，如HLA-B、HLA-DR 和HLA-DQ[22]。

2 药物因素

2.1 环孢素 环孢素可引起肾脏入球小动脉收缩导致急性肾脏损伤，也可引起慢性低灌注增强氧化应激，促使肾小管细胞凋亡、肾小管萎缩和间质纤维化，导致慢性肾脏损伤[23]。其对银屑病患者的肾毒性主要与长期使用、累积剂量大和日剂量高有关，目前美国限制连续使用环孢素1 年，而英国和欧洲限制连续使用环孢素2 年[24]。研究显示[25]，在定期检测血清肌酐的前提下，间断使用环孢素[3～3.5 mg/（kg·d）]治疗银屑病相对安全，年龄超过60 岁、糖尿病和肥胖症是环孢菌素引起的肾毒性的重要危险因素。

2.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤90%由原形经肾脏排泄，通过产生过量的ROS 直接损伤肾小管及其药物和代谢产物在肾小管沉积诱发晶体性肾病，导致肾脏损伤[26]。甲氨蝶呤导致肾脏活性氧和脂质过氧化增加，显著逆转肾组织氧化/抗氧化平衡，降低组织抗氧化能力，也可导致肾脏线粒体功能障碍、肾脏能量危机，影响近端小管重吸收，导致血清肌酐和尿素氮升高、电解质失衡（低钾、低磷和低钙血症）以及肾组织病理学改变（间质炎症、肾小管变性、肾小球收缩和血管充血）[27]。此外，甲氨蝶呤导致肾脏中IL-1β、IL-10 和TNF-α 水平升高，激活TNF-α、NF-κB 和COX-Ⅱ炎症途径，增加caspase-3 的表达，通过促进炎症反应和诱导细胞凋亡导致肾脏损伤[28]。另有研究显示[29]，甲氨蝶呤的平均治疗时间为（17.2±13.6）个月，17 例（0.78%）因肾功异常而停药。

2.3 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制肾脏的环氧化酶（COX-1 和或COX-2）阻碍花生四烯酸转化为前列腺素Ⅰ2（PGⅠ2）和前列腺素E2（PGE2），进而导致钠潴留、高钾血症、Ⅳ型肾小管性酸中毒、急性肾损伤（肾前性急性肾损伤和缺血性急性肾小管损伤）[30]。

2.4 生物制剂 近年来随着生物制剂在中重度银屑病患者中的应用，其安全性受到关注。研究显示[31]，生物制剂不会影响银屑病合并慢性肾脏病患者的长期肾功能，但该研究样本量较少，且未排除糖尿病、高血压、非甾体抗炎药和银屑病性关节炎的影响。另有银屑病患者在使用生物制剂（阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗）期间发生肾脏损害的报道，包括急性肾衰竭、狼疮性肾炎、毛细血管肾小球肾炎和膜性肾病[32]。

2.5 维生素D 类似物 Corden E 等[33]报道了1 例55岁的严重慢性斑块型银屑病患者大面积外用骨化三醇2 周后出现了高钙血症，继发急性肾小管坏死。Ohigashi S 等[34]报道了1 例55 岁合并糖尿病肾病的银屑病患者外用马沙骨化醇五月后出现了高钙血症、轻度尿酸升高和肾功能恶化。另有报道总结了15 例银屑病患者因超剂量外用钙泊三醇所致的高钙血症，并建议治疗前3 周每周监测血钙。

3 总结

目前，银屑病已成为全球皮肤科领域的热点话题，随着对银屑病发病机制的深入研究，其与多种共存疾病的临床联系及内在机制联系亦在不断地被阐明，其与肾脏疾病之间的独立联系、银屑病本身及其治疗药物造成的肾脏损害也引起了人们的关注，目前认为该病相关肾脏损害的发病机制包括炎症反应、氧化应激、免疫复合物沉积、RAAS 过度激活、内皮功能障碍、胰岛素抵抗、脂肪因子紊乱、遗传和药物等多种因素，未来需更多细胞分子学研究进一步阐明其内在机制，为该病的预防和治疗提供思路。