支气管哮喘的药物治疗研究

韩春凤，王 轩

（天津医科大学宝坻临床学院/天津市宝坻区人民医院药剂科1，急诊科2，天津 301800）

支气管哮喘（bronchial asthma）是一种常见慢性病，常在春秋季节或上呼吸道感染后发作。据相关数据统计[1]，我国有将近3000 万支气管哮喘患者，且呈持续增长趋势，病情迁延不愈，反复发作，并发症比较多。随着近年对支气管哮喘病因、治疗机理的深入研究，药物治疗依然是治疗支气管哮喘的主要方法，且临床支气管哮喘控制效果和生活质量得到显著改善。目前，临床常用治疗方法主要为糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、抗胆碱能制剂、茶碱类药物、免疫治疗、抗过敏治疗、中药等，但个体差异较大，治疗效果存在一定差异，个体化用药越来越受到重视。为此，本文对支气管哮喘的药物治疗进展进行综述，以促进支气管哮喘治疗的规范化、个体化。

1 支气管哮喘药物治疗

目前，临床虽然在治疗支气管哮喘上尚无特效方法，但药物进行长期规范化治疗，可有效控制哮喘症状，减少复发，甚至不发作。当前抗炎、对症、免疫等综合治疗是支气管哮喘最基本的治疗方法。

1.1 吸入糖皮质激素 糖皮质激素是用于控制支气管哮喘发作最有效的药物，对不同年龄段、不同病情的患者均具有较佳的效果。研究显示[2]，糖皮质激素雾化吸入治疗，可显著预防和控制支气管哮喘急性发作，减少哮喘发作频率，减轻患者临床症状，改善肺功能。糖皮质激素吸入最佳剂量需要依据患者具体情况进行调整，药物的种类、给药装置不同，最佳剂量也会存在差异。陈涛等[3]研究发现，大部分患者吸入低剂量糖皮质激素均可获得显著临床疗效。但糖皮质激素也具有副作用，主要为局部和全身性副作用，前者主要包括反射性咳嗽、支气管痉挛等，临床可选择单向储雾器，且吸入后及时漱口可一定程度降低局部副作用发生率。全身性副作用主要包括感染、生长受限、骨质疏松等，低中剂量糖皮质激素不会影响生长激素分泌，但对于儿童患者，长期应用糖皮质激素仍然存在生长受限的风险。因此，临床对于儿童支气管哮喘患者，在使用糖皮质激素治疗过程中需要长期进行严密监测，一旦出现生长受限征兆，应及时停药。对于轻、中度哮喘发作、大量吸入激素治疗仍无效的慢性持续性哮喘患者，可口服半衰期较短的激素，如强的松，临床症状缓解后减量或停药，改为吸入剂治疗。

临床常用吸入型糖皮质激素主要包括布地奈德、氟替卡松、丙酸倍氯米松等。环索奈德属于新型吸入型糖皮质激素，是一种肾上腺皮质激素类药，吸入后可被气道内源性酯酶立即活化，到达目标器官肺时转化为活性成分，表现出较高的局部抗炎活性。同时具有较高的脂溶性，在体内可快速清除，且在肺内沉积率高，可快速缓解临床症状，获得较理想的治疗效果。韩飞[4]纳入78 例支气管哮喘患者，分别采用布地奈德和环索奈德雾化吸入治疗，结果显示环索奈德组患儿哮喘发作次数、临床症状消退时间均短于布地奈德组，且不良反应发生率低于布地奈德组，差异有统计学意义（P＜0.05）。另有研究显示[5]，使用环索奈德既往获准剂量10 倍的日剂量，也未发现下丘脑-垂体-肾上腺轴有抑制作用。由此可见，环索奈德可作为临床治疗支气管哮喘的有效选择之一。对于严重、持续哮喘患者的研究显示，环索奈德可减轻局部和全身不良反应，且可位置较高抗哮喘活性，以避免患者对口服皮质类固醇的需求，实现控制或改善哮喘的效果。对于成人所有严重等级持续性哮喘，建议剂量为每天1 次，每次80 μg。对于存在哮喘发作风险，无法得到控制的严重哮喘，需要使用强抗炎药，可将该药物剂量增加至每天160 μg。

1.2 β2受体激动剂

1.2.1 短效β2受体激动剂 吸入型短效β2受体激动剂是临床治疗急性哮喘发作的首选药物，常用的有左旋沙丁胺醇、沙丁胺醇、吡布特罗等。吸入型短效β2受体激动剂可在3～5 min 扩张支气管、增加气流量，尤其是对运动型哮喘也具有良好的预防作用。但需要注意临床不良反应，主要包括头晕、头痛、骨骼肌颤动、高血糖、低血钾等，尤其是老年支气管哮喘患者或者高剂量吸入时发生率较高。Reddel HK等[6]的研究发现，频繁应用吸入型短效β2受体激动剂会增加临床患者死亡风险。如果频率大于2 d/周，表明患者支气管哮喘未得到控制，则需要吸入糖皮质激素或增加吸入剂量。Sakata Y 等[7]的多中心、随机双盲对照试验中，分别应用沙丁胺醇（2.5 mg）和左旋沙丁胺醇（1.25 mg）治疗支气管哮喘，结果显示左旋沙丁胺醇组支气管扩张作用更佳，且患者治疗耐受性相对较高。因此，临床选择吸入型短效β2受体激动剂时，提倡首选左旋沙丁胺醇。

1.2.2 长效β2受体激动剂 长效β2受体激动剂主要包括福莫特罗和沙美特罗。但临床不推荐单独使用治疗和控制哮喘，通常与吸入型糖皮质激素联合使用，其疗效优于吸入型糖皮质激素单独用药。韩迪等[8]采用低剂量吸入型糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗持续性支气管哮喘，结果显示患者临床症状显著缓解，肺功能指标改善，哮喘发作次数减少。说明长效β2受体激动剂联合用药可一定程度提高支气管哮喘临床疗效，值得临床应用。

1.3 白三烯调节剂 白三烯调节剂属于新型哮喘治疗药物，包括半肤氨酸白三烯1 受体阻断剂和5-脂氧合酶抑制剂，前者可阻断气道平滑肌和其他细胞上的半肤氨酸白三烯1 受体，减少变应原，促进支气管舒张，进一步减轻患者临床症状。而5-脂氧合酶抑制剂则可阻断白三烯合成，改善哮喘症状。目前，已有报道显示[9]，白三烯调节剂具有较高的耐受性和安全性。齐留通是临床常用药物，但是具有一定的肝毒性，肝功能异常患者临床不建议应用该药，且对于临床用药者应加强肝功能监测。帅艳平[10]将60 例支气管哮喘患者依据病情分为轻度、中度、重度三组，均采用孟鲁司特治疗，结果显示仅轻度支气管哮喘患者临床症状、肺功能、哮喘发作频率改善显著，中度和重度患者效果不明显。Manoharan A 等[11]比较了白三烯调节剂联合吸入型糖皮质激素和长效吸入型β2受体激动剂联合吸入型糖皮质激素治疗支气管哮喘的效果，结果显示白三烯调节剂作为辅助用药可有效降低患者哮喘症状，但是效果并不优于长效吸入型β2受体激动剂。

1.4 肺表面活性物质 肺表面活性物质可在呼吸道内衬液与吸入空气之间形成衬里层，降低肺泡气液界面表面张力，以维持肺泡的稳定性[12]。随着近年对支气管哮喘病理的深入研究，进一步明确肺表面活性物质在哮喘病理过程中的作用，认为肺表面活性物质失调，可能是造成哮喘时气道阻塞的病理机制之一。因此，采用肺表面活性物质治疗哮喘，促进其水平恢复，可一定程度改善哮喘临床症状。肺表面活性物质治疗哮喘属于新的治疗手段，其具体临床有效性、安全性需要深入研究证实。

1.5 抗胆碱药物 吸入型抗胆碱药物可阻断乙酰胆碱释放，降低气道内迷走神经的胆碱阈值，有效抑制吸入刺激引起的支气管反射性收缩，进一步直接或间接实现舒张支气管的作用。但吸入型抗胆碱药物对气道炎症无作用，不能缓解支气管哮喘的迟发反应。该药物临床不良反应主要为口干、口苦，且吸入起效时间较慢，30～60 min 达到高峰。宁小平等[13]研究采用吸入型抗胆碱药物与吸入型β2受体激动剂治疗支气管哮喘，结果显示吸入型抗胆碱药物支气管舒张作用弱于吸入型β2受体激动剂。但在李刘征[14]的报道中，抗胆碱药物与β2受体激动剂联合应用可增加舒张支气管作用，且疗效持久，尤其适用于夜间哮喘及痰多的哮喘患者。

1.6 茶碱类 茶碱是一种支气管舒张剂，通过降低支气管平滑肌张力，实现扩张支气管作用。另外，茶碱可与其他药物发生反应，在某些情况下可促进机体代谢，降低血药浓度，影响药物治疗效果。同时部分情况下又能抑制自身代谢，增加血药浓度，引起毒副反应，通常表现为恶心、呕吐、头痛、失眠等，达到中毒浓度时会引起心率失常、低血钾，甚至是死亡。因此，应用茶碱类药物时应严密监测血药浓度，确保维持在5～150 μg/ml，保证应用的安全性[15]。目前，在临床中新型茶碱类药物赖氨酸茶碱和多索茶碱应用较广泛，其中多索茶碱作用时间长，起效快，临床症状和哮喘控制效果显著，是氨茶碱的10～15 倍，并且临床不良反应少，安全性良好。

1.7 抗组胺药及其他抗过敏药物 抗组胺药和其他抗过敏药物治疗支气管哮喘的明确机制尚未完全清楚，其中抗过敏作用的H1受体阻断剂主要包括阿伐斯汀、氯雷他定、西替利嗓、酮替芬等，其他抗过敏药物主要包括奥扎格雷、他扎司特、曲尼司特等。以上药物可用于治疗轻、中度过敏性哮喘和合并鼻炎的过敏性哮喘。临床常见副作用为中枢镇静作用，应严格把控应用指症，预防和减少不良反应的发生。李晓芸等[16]给予支气管哮喘患者口服西替利嗪，结果显示给药30 min 后气道阻力（Raw）、气道传导率明显改善。由此表明，西替利嗪可使气道阻力短时间下降，缓解支气管平滑肌痉挛，进一步改善气道传导率；但是其临床应用安全性、炎症抑制作用有待进一步证实。

1.8 抗IgE 抗体 抗IgE 抗体可抑制巨噬和T 细胞表面IgE 受体表达，减少嗜酸性粒细胞释放，降低气道的高反应性，从而缓解哮喘症状。同时抗IgE 抗体可阻断Th2 型细胞因子释放、B 细胞分泌IgE。此类药物的临床常见不良反应为头痛、恶心、皮疹以及感染。李翠萍等[17]报道显示，抗IgE 抗体治疗支气管哮喘，可降低血清游离IgE 水平，减少哮喘发作次数，促进哮喘控制。同时有研究指出[18]，抗IgE 抗体治疗可减少吸入型糖皮质激素剂量，但在给药2 h 内可能出现过敏反应，临床应用需要严格监测血清游离IgE 水平，以免IgE 浓度长期降低，引起不良后果，如增加恶性肿瘤发生率。

1.9 卡介苗 卡介苗主要通过上调抗原呈递细胞，特别是树突细胞表面的协同刺激分子表达，促进其成熟并迁移至淋巴结和脾脏，进一步将卡介苗呈递给免疫细胞，促进其分泌Th1 型细胞因子，进一步预防和治疗支气管哮喘。在动物试验中[19]，卡介苗可降低敏感小气道的高反应性，促进Th1 型细胞因子分泌。Nakao R 等[20]的研究发现，接种卡介苗可促进新生儿免疫系统向Th1 型细胞反应发展；随访1 年发现，卡介苗可维持1 年以上该种反应，进一步提示卡介苗能够活化记忆性T 细胞。目前，上述药物尚处于实验阶段，对于支气管哮喘的预防和控制及安全性尚未完全明确。

2 总结

虽然目前哮喘尚无根治方法，但以抑制炎症为主的规范治疗能够控制哮喘症状。多数哮喘患者采用常规治疗方法均可很好的控制症状，对于症状轻的患者，可单用上述药物治疗，如常规剂量不能达到控制哮喘的目的，可增加剂量或联合用药。但在具体用药过程中，应依据个人体质不同制定科学、合理的长期用药方案，尽早控制和减少哮喘发作，改善患者生活质量。