妊娠期糖尿病的发病机制研究

郭玉玲

（天津市中心妇产科医院产科，天津 300052）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes）是指在妊娠期首次发现或发生糖耐量异常，包括部分妊娠前已有糖耐量受损，但在妊娠期间首次发现的[1]。妊娠期糖尿病是影响妊娠预后的重要因素，也是造成不良妊娠结局的主要因素，会增加妊娠风险，严重时甚至会造成母婴失去生命[2]。因此，深入研究妊娠期糖尿病发病机制，并提出针对性的防治方法，具有重要的临床价值。本文以下主要从遗传基因、炎性因子、脂肪细胞因子及胰岛素抵抗等方面综述妊娠期糖尿病发病机制，现综述如下。

1 遗传基因

1.1 人类主要组织相容性复合体基因（human major histocompatibility complex，HLA）研究显示[3]，妊娠期糖尿病患者存在人类白细胞抗原等位基因多态性的异常表达，会导致胎儿先天抗原对母体的致敏作用受到限制，减少孕妇抗B 淋巴细胞抗体，出现母胎间免疫失衡。HLA 是参与和启动与机体特异性免疫识别、免疫应道的重要成分之一[4]。不同国家、地域的妊娠期糖尿病患者HLA，与不同的Ⅱ类易感基因、保护基因相关。田艺等[5]研究显示，转录因子7类似物2 基因的一个位点与妊娠期糖尿病的发病呈显著相关性。HLA 表达在妊娠期糖尿病发生、发展机制中具有重要的作用，但具体的作用机制尚未完全明确，需要临床进一步研究证实。

1.2 葡萄糖激酶基因 葡萄糖激酶主要作用是调节人体血液中葡萄糖水平，可监控血液中葡萄糖水平，但仅可在胰岛B 细胞和肝细胞上表达，被做为是葡萄糖感受器和代谢信号的转导发生器。程立子等[6]研究显示，在葡萄糖激酶基因的259 位点单核苷酸多态性可能与妊娠期糖尿病遗传易感性相关，而T 等位基因可能参与妊娠期糖尿病的发生、发展。Zhi X 等[7]的报道也指出，葡萄糖激酶基因启动子30G/A 多态性与妊娠期糖尿病发生相关，且等位基因A 是其发病危险因素。因此，葡萄糖激酶基因表达异常可能诱发妊娠期糖尿病，且β 细胞和肝细胞数量的变化也可能是影响妊娠期糖尿病的病因。

1.3 磺脲类受体1 基因 人磺脲类受体1 共有17 个跨膜区与2 个胞内排列的核苷酸结合区。有研究显示[8]，磺脲类受体第24 内含子等位基因C 和31 外显子等位基因A 可能是妊娠期糖尿病和2 型糖尿病的易感基因。王明等[9]的研究中，对妊娠期糖尿病患者进行口服葡萄糖耐量试验，并测定体脂含量，发现出磺脲类受体1 第24 内含子cc 基因型和31 外显子AA 基因型通过影响体质含量在胰岛素抵抗中的发挥作用。而Huang Y 等[10]的研究对153 例妊娠期糖尿病患者磺脲类受体1 基因进行分析，结果未发现该基因与妊娠期糖尿病的遗传易感性存在关系。目前，虽有大量研究报道遗传易感基因与妊娠期糖尿病相关性，但研究结果并不一致，存在差异，且相关遗传易感基因存在较大差异。分析认为出现这样的结果可能与环境因素、种族差异、样本量等因素相关，但遗传基因与妊娠期糖尿病的相关机制，还需进一步深入研究。

2 炎症因子

2.1 C 反应蛋白 C 反应蛋白是临床反应炎症的非特异性敏感指标，人体处于外伤、感染以及炎症疾病时，C 反应蛋白水平会显著升高。在Huang Y 等[10]的研究中，发现血清C 反应蛋白是妊娠期糖尿病的危险因素，且与其危险性呈正相关。C 反应蛋白作为机体炎性反应的非特异性指标，能够对机体炎性反应程度进行评估。在妊娠期的女性体内C 反应蛋白水平的提升与患者糖尿病发生率呈正比，且C 反应蛋白的升高多在妊娠初期，可能是疾病发生初始阶段的影响因素。血清C 反应蛋白升高时，妊娠期糖尿病危险性会显著增加。因此，临床可将C 反应蛋白作为预测妊娠期糖尿病的独立危险因素，但是与妊娠期糖尿病之间的确切关系、具体机制有待进一步研究。

2.2 白细胞介素-6 白细胞介素-6（IL-6）是一种机体炎症因子，可调控凋亡，从而可调节脂肪和肌肉组织的总量。郑明燕等[11]的研究证实，IL-6 参与妊娠期糖尿病的发病。而刘莹等研究显示[12]，发现妊娠期糖尿病患者血清内IL-6 水平、肿瘤坏死因子-α 水平显著升高。由此表明，妊娠期糖尿病的发生、发展可能与IL-6、肿瘤坏死因子-α 水平有密切关系。妊娠期糖尿病早期，会IL-6 过度表达，从而促进胰岛素分泌，导致高胰岛素血症发生。Bao W 等[8]的报道显示，在妊娠糖尿病女性血清、胎盘组织中的含量显著高于正常妊娠女性，该结论也进一步表明IL-6 是诱发妊娠糖尿病的主要因素。而随着IL-6 的不断升高，增加到某一定程度时，会抑制胰岛素分泌，并且造成胰岛B 细胞损伤，加重糖尿病，形成恶性循环。此外，IL-6 会促进肿肿瘤坏死因子-α 产生，而肿瘤坏死因子-α 也可能是引发妊娠糖尿病的重要因素。

2.3 纤溶酶原激活物抑制剂A 型 纤溶酶原激活物抑制剂A 型（PAI-1）是纤溶系统的主要抑制剂，可在纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、炎症细胞、肝细胞以及胎盘细胞表达，占纤溶酶原激活物抑制剂活性的60%以上。PAI-1 过度表达会造成纤维蛋白积聚、胎盘功能不足，影响胎儿安全。相关研究指出，PAI-1 是由381 个氨基酸组成的单链糖蛋白，是蛋白酶抑制剂的丝氨酸家族。通常情况下孕期血浆中PAI-1 水平会逐渐升高，到33～41 周会达到最大值，是非妊娠期的3 倍多[13]。而在产后5～8 周PAI-1 水平会下降至妊娠前水平。胎盘中PAI-1 的表达多存在于蜕膜层外膜细胞的滋养层，尤其是绒毛膜和绒毛膜绒毛中。王秋凤等[14]的报道显示，妊娠早期糖尿病患者血清PAI-1 水平高于正常妊娠者。但也有学者持不同观点，具体的机制需要临床不断的探索证实。

3 脂肪细胞因子

3.1 瘦素 瘦素是肥胖基因的蛋白产物，主要是由脂肪组织合成和分泌的。有研究指出[15]，胎盘、胎儿也可产生瘦素，瘦素可能有助于降低胰岛素敏感性，但是不会增肌胰岛素抵抗妊娠期糖尿病的发展。胰岛素和瘦素存在一定的相互作用，瘦素可抑制胰岛素分泌，胰岛素刺激瘦素产生，且瘦素水平与胰岛素水平、体质量指数呈正相关，而胰岛素抵抗与以上指标呈负相关。在妊娠期糖尿病的研究中，发现患者存在胰岛素、瘦素、血糖水平升高，且存在瘦素抵抗、胰岛素抵抗。脂肪-胰岛素内分泌轴失调可能是妊娠期糖尿病的发病机制，并参与其发生、发展过程。同时在蔺建娟等[16]的研究显示，妊娠期糖尿病患者瘦素水平高于正常妊娠者，该结论提示妊娠期糖尿病者存在瘦素水平异常升高，且进一步提示瘦素水平异常升高与糖耐量异常有关，具体的相关性还未完全明确。因此，瘦素水平作为妊娠期监测指标和糖尿病预测的重要指标。

3.2 脂联素 脂联素主要是由脂肪细胞产生的抗炎脂肪因子，其低水平表达与肥胖、2 型糖尿病中的胰岛素抵抗相关。在李秀娟等[17]的随机对照组研究中，妊娠期糖尿病患者脂联素水平低于正常孕妇（P＜0.05），提示妊娠早期脂联素水平降低与妊娠期糖尿病的发生、发展相关。同时吴燕华等[18]的研究中指出，脂联素水平与新生儿体重呈负相关，进一步表明孕妇体内脂联素高水平表达可降低妊娠期糖尿病的发生率，还可降低巨大儿的发生。对此，可加强妊娠期期间脂联素水平的监测，以及时发现，并给予针对性的干预，从而有效预防妊娠期糖尿病和巨大儿的发生。

3.3 抵抗素 骨骼肌细胞、干细胞以及脂肪细胞均会受到抵抗素的作用，可降低其对胰岛素的敏感性。抵抗素可能通过改变胰岛素抵抗指数从而诱发妊娠期糖尿病的发生。妊娠妇女胎盘组对抵抗素蛋白的表达明显高于妊娠腹部组，抵抗素蛋白与稳态模型评估方法判定机体存在胰岛素抵抗的程度、体内脂肪百分比、空腹血糖呈正相关[10]。同时余颖等[19]的研究，也正是抵抗素参与妊娠期糖尿病胰岛素抵抗的发生。因此，可将血浆抵抗素水平作为评价妊娠期糖尿病胰岛素抵抗的敏感指标。

3.4 脂肪细胞脂肪酸结合蛋白 脂肪细胞脂肪酸结合蛋白是脂肪酸结合蛋白家族的成员，与饱和或不饱和长链脂肪酸、脂质有较高的亲和力，会参与脂肪酸的吸收、代谢、转运。由此可见，在糖脂代谢、炎性反应中具有重要的作用。因此，脂肪细胞脂肪酸结合蛋白在妊娠期糖尿病中发挥着重要的作用。而朱自强等[20]的研究也证实，脂肪细胞脂肪酸结合蛋白在代谢综合征、心血管疾病、妊娠期糖尿病等疾病中发挥重要作用，但具体的作用价值还未明确。目前，临床关于脂肪细胞脂肪酸结合蛋白与妊娠期糖尿病的相关研究较少，不希望随着今后的不断研究有所突破，为妊娠期糖尿病的诊治提供新的方向。

4 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是妊娠期糖尿病的主要发病机制之一。随着妊娠期机体葡萄糖需求量不断增加，孕妇机体内发生胰岛素抵抗，且随胰岛素分泌表现出相对不足，从而会诱发妊娠期糖尿病的发生。目前，关于胰岛素抵抗产生的机制尚未明确。周萍等[21]认为，妊娠期糖尿病患者炎性因子、氧化应激水平与胰岛素抵抗有密切的关系。而商敏[22]研究认为，甲亢与妊娠期糖尿病患者胰岛素抵抗发生密切相关。关于胰岛素抵抗的相关观点较多，但是存在较大争议。妊娠期间孕妇胎盘会增加泌乳素、雌激素、孕激素、肾上腺皮质激素等的分泌，会进一步加重胰岛素抵抗，从而会造成高糖毒性损伤胰岛B 细胞。妊娠期间孕妇对胰岛素的需求量增加，更容易发生胰岛素缺乏而诱发妊娠期糖尿病。另外，蒋惠玲等[23]研究显示，妊娠期糖尿病患者产后仍然会伴随慢性胰岛素抵抗。孕妇在孕期胰岛B 细胞受损，产后受损后仍然未能恢复，从而胰岛B 细胞功能下降，存在发展为2型糖尿病的风险。因此，胰岛素抵抗在妊娠期糖尿病发生、发展中具有重要的作用，且可增加产后2 型糖尿病发生风险。应重视胰岛素抵抗，在孕期给予针对性的干预，确保母婴安全。在产后给予积极的治疗，以促进受损胰岛B 细胞功能恢复，预防产后2型糖尿病的发生。

5 总结

妊娠期糖尿病是妊娠期妇女常见的并发症，严重危害母婴健康，且不会随着妊娠的结束而恢复。同时妊娠期糖尿病与遗传基因、炎性因子、脂肪细胞因子以及胰岛素抵抗等密切相关，但是以上因素具体作用加之和相关性还不完全明确。加之个体差异较大，影响因素较多，妊娠期糖尿病的筛查难度较大，又有待于不断地研究，进一步阐明妊娠期糖尿病发病机制，实现早发现、及时干预的目的，从而确保母婴安全、改善母婴预后。