中性粒细胞/ 淋巴细胞水平与2 型糖尿病及其动脉粥样硬化的研究

马晓云

（南开大学附属医院/天津市第四医院内分泌科，天津 300222）

2 型糖尿病（type 2 diabetes）是一种炎症性疾病，且炎症标记物的水平与2 型糖尿病心血管疾病发病风险密切相关[1]。炎症反应参与糖尿病及其并发症的发生、发展。2 型糖尿病是动脉粥样硬化的重要影响因素，而动脉粥样硬化亦是一个长期的慢性炎症过程，在此过程中，中性粒细胞活化后分泌出的炎性介质，如IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α等，可使氧化应激反应加剧，造成血管内皮功能紊乱[2]。有报道指出[3]，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是一种新型慢性炎症指标，在心血管疾病、恶性肿瘤、感染等多种疾病病情判断中发挥重要作用。但关于NLR 与2 型糖尿病患者并发动脉粥样硬化的相关性研究较少。本文从NLR 的概述入手，进一步综述NLR与2 型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的研究进展。

1 NLR 的概述

有研究发现[4]，受损的血管内皮中存在大量的炎症介质，中性粒细胞（PMNs）数目增加常与炎症反应的发生和进展及严重程度相关。而淋巴细胞作为免疫调控屏障，其数目减少与机体应激反应相关。中性粒细胞在杀伤病原菌的同时，可以引起机体广泛的组织损伤[5]。此外，中性粒细胞在自身免疫病发病机制中也起一定的作用，通过其分泌的细胞因子以及形成的一些免疫复合物来参与机体的免疫过程[6]。嗜中性粒细胞在无菌损伤、癌症、动脉粥样硬化以及自身免疫等发生发展过程中也有参与[7]。淋巴细胞主要见于病毒感染性疾病及血液系统的肿瘤性疾病如急慢性的淋巴细胞白血病。研究指出[8]，内皮功能障碍是血管发生病变的基础。而受损的血管内皮中存在大量的炎症介质，中性粒细胞数目增加常与炎症反应的发生和进展及严重程度相关。淋巴细胞作为免疫调控屏障，其数目减少与机体应激反应相关[9]。NLR 获取方法简单、价格低廉、时效快的优势，可整合两种白细胞亚型的信息，避免了单独白细胞亚型在感染、脱水情况下绝对值受影响的弊端，与其他单独炎性指标比较具有更高的价值。同时NLR 综合了中性粒细胞和淋巴细胞在反映动脉粥样硬化病变程度上的优点，弥补了缺点，且交叉了细胞免疫与体液免疫两种途径，可以更好地反映了机体应激程度[10]。因此，NLR 作为新型炎症指标，可更敏感的反映机体炎症状态。

2 NLR 与2 型糖尿病

研究显示[11]，多种免疫细胞成分、炎症介质以及细胞因子等参与介导的2 型糖尿病是一种慢性全身性炎症性疾病。而免疫因素在2 型糖尿病并发症的发病机制中起到重要作用[12]。NLR 对机体炎症状态反应较为敏感，通过血细胞分类计数进行简单计算得到，且其检测过程具有良好的重复性。2 型糖尿病患者因糖基化终末产物水平增加，机体长期处于高糖环境，炎性因子C 反应蛋白、肿瘤坏死因子α，白细胞介素6 等容易活化，以上因素均可能造成中性粒细胞计数的升高。该阶段患者出现固有免疫防御异常，中性粒细胞趋化、吞噬、杀灭细菌能力等均会受到不同程度损害[13]。殷俏等[14]研究显示，2 型糖尿病组总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、中性粒细胞计数、白介素-6、NLR 均高于健康对照组，提示糖尿病常伴有高脂血症等代谢紊乱，并与炎症有关。分析认为2 型糖尿病患者血脂异常的主要原因是由于胰岛素不足、胰岛素抵抗等所致的TC、TG 的产生过多和清除不足。葡萄糖是一种促炎物质，高血糖在过度炎症反应中起着重要作用，加之胰岛素抵抗降低了胰岛素的抑制炎症的作用，给予胰岛素治疗可降低炎症因子的水平。有研究显示[15]，初发2 型糖尿病患者NLR 水平显著升高，如血糖控制不佳持续增高，则NLR 水平升高更加显著，此类患者给予降糖治疗后体内的炎症反应有所缓解，推测这可能与糖代谢水平和胰岛素抵抗的改善有关。降糖治疗，血糖达标后，解除了糖毒性、改善了胰岛素抵抗，使得患者体内炎症减轻，进一步降低NLR。刘珊等[16]研究显示，2 型糖尿病患者总体NLR 水平与糖耐量有关，损害程度与其更存在密切相关性。以上研究结果表明NLR 可作为评价2 型糖尿病患者在炎症反应、反复发作治疗中的新的主要指标之一。

3 NLR 与动脉粥样硬化

近年来，研究显示[17]，炎症机制参与动脉粥样硬化过程，长时间慢性炎性反应致使血管平滑肌细胞增殖或微小血管形成，同时可能诱导斑块内出血或斑块破裂。在唐建东等[18]研究显示，动脉粥样硬化内膜增厚、斑块形成患者NLR 最高，其中内膜增厚患者NLR 水平最低，提示2 型糖尿病动脉粥样硬化发生与NLR 介导炎性反应密切相关，且动脉粥样硬化越严重，NLR 水平越高，该结论与顾洪斌[19]的研究结果一致。

患者合并糖尿病其冠状动脉极易受累。研究显示[21]，糖尿病患者的血糖及心脏疾病和高血压的发生率高于50%，并且其发生率高于非糖尿病和高血压的患者，心血管疾病的患病率比糖尿病患者高3～10倍，伴有2 型糖尿病时，动脉硬粥样硬化可能增加。目前，糖尿病患者冠状动脉病变的复杂性及心脏恶性事件发生率高的机制尚未完全明确，有待进一步的研究。糖尿病胰岛素抵抗参与了糖脂代谢紊乱的过程，可能在动脉粥样硬化斑块形成、恶化和不稳定方面发挥了作用[20]。

吴智勇等[22]研究显示，轻度硬化组、高度硬化组人群的NLR 水平较动脉正常组明显升高，随着动脉硬化程度增高，NLR 值越大。另有研究显示[23]，在动脉粥样硬化晚期阶段，不稳定斑块破裂后可引起血小板活化、聚集，诱导中性粒细胞释放，淋巴细胞显著降低，进而NLR 水平明显高，促进血小板聚集。由于动脉粥样硬化人群血管内皮损伤，中性粒细胞大量释放，并于免疫球蛋白超家族细胞内的分子相结，促进黏附、聚集现象的发生。血小板聚集可致管腔的狭窄，从而使凝血酶凝聚，达到有效浓度，纤维蛋白原转变为纤维蛋白，促进血栓形成。说明动脉粥样硬化发生与NLR 介导炎性反应密切相关，且动脉粥样硬化越严重，NLR 水平越高。炎症与致动脉粥样硬化性脂蛋白的交互作用，加速动脉粥样硬化血栓形成的进程，而白介素-1、肿瘤坏死因子-α 非直接抑制因子可延缓炎症进展。因此，中性粒细胞在细胞聚集、迁徙、不稳定斑块破裂、血栓形成的过程中均发挥着促动脉粥样硬化进展的重要作用，进一步表明NLR 与动脉粥样硬化发生、进展具有密切关系。

4 NLR 与2 型糖尿病患者动脉粥样硬化

目前，关于NLR 与2 型糖尿病患者动脉粥样硬化的相关性研究较少，且已有研究存在争议。何茜等[24]研究发现，2 型糖尿病患者NLR 水平明显高于健康者，且2 型糖尿病合并动脉硬化患者NLR水平高于2 型糖尿病未合并动脉硬化患者。早期2型糖尿病并发症组及临床并发症组伴有中性粒细胞计数及白介素-6 的升高，且均高于单纯2 型糖尿病组。炎症水平也较单纯2 型糖尿病患者更重，一定程度上反映了2 型糖尿病与炎症的关系。此外，动脉粥样硬化是大血管病变的病理基础，而慢性炎症又是动脉粥样硬化发生发展的主要原因，NLR 作为炎症反应的关键指标，一方面中性粒细胞分泌炎症介质参与急性组织损伤。另一方面活化的中性粒细胞粘附于内皮细胞表面造成内皮功能紊乱，加之促炎因子表达上调，进一步加重血管炎症，长期高血糖促进炎症反应，炎症导致血管平滑肌增殖、微小血管形成以及动脉硬化。在张名扬等[25]研究也提示，NLR 是2 型糖尿病患者下肢动脉粥样硬化的独立危险因素。因此，早期监测NLR 有助于发现糖尿病中未诊断的及亚临床动脉粥样硬化，并能够监测动脉硬化的进展。

5 总结

NLR 与糖尿病患者动脉粥样硬化密切相关，可通过检测NLR 可评估糖尿病动脉粥样硬化的严重程度。为细化和管理患者提供了有力的参考依据。同时NRL 作为一种系统性炎症指标，具有简便易测、稳定性高的优势，在糖尿病大血管并发症的监测中有很大的应用前景。目前对于其与临床疾病关系的具体机制，尚需基础研究的支持，了解NLR 水平的高低在糖尿病合并动脉粥样硬化及动脉粥样硬化严重程度的预测价值均有待于大规模的临床研究进一步研究阐明。