不孕症患者慢性子宫内膜炎的诊疗

邓智心，袁 莹，邹志玲，李仲均，陈雪梅

（1.广东医科大学，广东 湛江 524023；2.东莞市松山湖中心医院生殖中心，广东 东莞 523326；3.东莞市人民医院，广东 东莞 523059）

慢性子宫内膜炎（chronic endometritis，CE）指持续存在于子宫内膜的炎症，其特征是子宫内膜间质中存在浆细胞，通常无症状或仅出现轻微的症状，如异常子宫出血、盆腔疼痛、性交困难和白带增多等[1，2]。研究显示[3]，CE 与不明原因不孕、胚胎移植术后反复种植失败（recurrent implantation failure，RIF）等相关，CE 治疗后可以改善这些患者的妊娠结局。不孕妇女中CE 患病率为2.8%～56.8%，RIF 中CE 的患病率为14%～67.5%[4]，患病率波动区间较大的原因可能是诊断标准尚未统一。本文现对目前CE 的诊断及治疗方法进行综述，旨在为改善患有CE 的不孕患者的辅助生殖结局，提高妊娠率的治疗提供参考。

1 诊断

1.1 病理检查 常规苏木精-伊红（HE）染色曾被认为是CE 的诊断标准[5]。但是，HE 染色很难区分浆细胞和子宫内膜间质中的成纤维细胞和单核细胞。因此，HE 染色缺乏特异性和准确性。目前认为组织学检查是CE 诊断的金标准。浆细胞是唯一一种在任何生理条件下都不会出现在子宫内膜中的炎症细胞类型，因此被用来鉴定CE。但近年来，有学者发现浆细胞也可能存在正常的子宫内膜中[6]。CD138（Syndecan-1）是一种跨膜肝素硫酸蛋白多糖，由于其能特异性地表达于浆细胞，而被认为是浆细胞的生物标志物[7]，用于诊断CE[8]。其在诊断CE 方面远优于常规组织染色，因为其可以避免浆细胞样细胞的干扰，缩短了诊断所需时间，提高了显微镜下浆细胞鉴定的灵敏度，使假阳性率低于HE 染色[9]，越来越多的学者将CD138 的IHC 作为诊断CE 的主要方法之一。目前，CE 的国际诊断标准尚未建立，诊断所需的浆细胞计数方式及数量没有统一标准[7]。Mc－Queen DB 等[10]认为每高倍视野（HPF）中存在1-5个浆细胞，可诊断为CE。Li Y 等[5]认为每HPF 中有5 个及以上CD138 浆细胞可诊断为CE，这也是目前各大生殖中心常采用的诊断标准。而Liu Y 等[6，11]认为每单位面积即每10 mm2超过5 个浆细胞才可确诊。Fan X 等[1]认为CD138 的细胞数量越多，妊娠结局越差。此外，CD8、CD38、CD68 等也可在CE 诊断中起到一定的作用[12，13]。

1.2 宫腔镜检查 宫腔镜检查可通过识别CE 的特定表象诊断CE，目前常用的诊断标准为宫腔内“草莓样改变”等[14]。Cicinelli E 等[15]通过对比总结大量研究及经验归纳出了CE 的宫腔镜诊断标准即“德尔菲”诊断标准：①草莓样改变：大面积充血的子宫内膜中呈白色点状改变；②局部充血：局灶性的子宫内膜充血；③出血点：子宫内膜局部出现红色点状出血点区域，边缘锐利不规则；④微息肉：子宫内小的赘生物，大小＜1 mm，有明显的血管样结缔组织轴，分布在局部区域或整个子宫内膜表面。该标准虽然没有得到世界公认，但有助于提升宫腔镜医生检测和诊断CE 的能力，并且不会增加假阳性率。此外，Ozturk M 等[16]研究认为窄带成像技术（NBI）发现子宫内膜的黏膜微血管形态敏感性更强，比普通宫腔镜（白光宫腔镜）更值得推荐应用于CE 的诊断。

但是，目前CE 的宫腔镜检查诊断尚无统一标准，宫腔镜诊断与组织学诊断也可能不一致。Zargar M 等[17]发现宫腔镜检查诊断CE 的敏感性为86.36%，特异性为87.3%。另有研究认为宫腔镜检查相对于组织学检查的敏感性更低[18，19]。Dsmm A 等[20]的一项包含1189 例患者的回顾性队列研究中显示，宫腔镜检查高度怀疑CE 的病例，其敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为59.3%，69.7%，42.1%，82.8%，诊断准确率为66.9%，认为宫腔镜的诊断准确性并不高，宫腔镜检查不应取代组织学诊断CE。宋冬梅等[21]回顾性分析了1320 例存在不同生殖问题的妇女的宫腔镜检查结果，也得出相同结论。因此，宫腔镜检查还应联合组织学检查诊断CE。

1.3 病原学检查 CE 的主要病因是子宫腔内的微生物感染。引起CE 的微生物有链球菌、大肠杆菌、粪肠球菌属和葡萄球菌属、支原体/解脲支原体属、变形杆菌属、肺炎克雷伯菌属、铜绿假单胞菌属、阴道加德纳菌属、棒状杆菌属[22]、结核分枝杆菌[23]等。乳杆菌是健康妇女的子宫内膜以及阴道中的正常菌群，但CE 患者的子宫内膜中乳酸杆菌检出率的高低仍存争议[22，24]。此外，单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、人类免疫缺陷病毒等也被认为与CE 有关[4，25]。检测宫腔内微生物的方法多种多样，但细菌培养因耗时长而没有作为常规检查。在患CE 的不孕妇女中，使用常规聚合酶链反应（PCR）微生物的检出率不到一半[22]。Real-time（RT）-PCR 技术集三种经典方法（宫腔镜、组织学和微生物培养）于一体，解决了使用单一方法而产生的偏倚，其与传统的PCR 技术联合使用，为诊断CE 提供了一种高效可行的平价方法[26]。对于CE 患者子宫内膜中难以培养的细菌，Moreno I 等[19]提出了16S rRNA 下一代基因测序方法，其结果在91.67%的病例中与RT-PCR 的检测结果一致，75%的病例与微生物培养结果相符，可以检测无组织学征象的CE，为CE 的诊断提供重要的信息。

1.4 其他 有学者对宫腔镜检查术后的患者，再进行三维超声检查，发现CE 患者子宫内膜腔内存在多个圆形结构，可能有助于CE 的诊断，但其目前还未用于诊断慢性子宫内膜炎，需要进行进一步的研究来评估其的价值[27]。但也有学者认为经阴道超声对CE 无特异性[19]。超声检查对CE 患者的诊断价值，值得进一步探索。

2 治疗

2.1 口服抗生素 CE 治愈后生殖预后可得到显著改善，但用药方案差异显著。Kitaya K 等[22]对有RIF 病史的CE 患者予口服多西环素（200 mg/d，共14 d），产生耐药性的患者则予环丙沙星和甲硝唑（500 mg/d，共14 d）联合治疗，发现CE 的总治愈率为99.1%，随访发现在CE 治愈后行胚胎移植的不孕女性，其活产率显著提高。有学者对革兰氏阴性菌感染的患者予口服环丙沙星（1000 mg/d，共10 d）；对革兰氏阳性菌感染的患者予口服阿莫西林或克拉维酸盐（2 g/d，共8 d）；对支原体和/或解脲支原体感染的患者予口服交沙霉素（2 g/d，共12 d），或米诺环素（200 mg/d，共12 d）作为二线治疗方案；对子宫内膜微生物检查阴性的患者则采用静脉注射头孢曲松（250 mg，单剂量）、口服多西环素（200 mg/d，共14 d）和甲硝唑（1000 mg/d，共14 d）的联合治疗方案，通过这些个性化的治疗方案，治愈率为76%；治愈后的患者再行胚胎移植术的活产率为60.9%[28]。对于患有慢性肉芽肿性CE 的不孕妇女，抗结核治疗如：异烟肼（300 mg/d）、利福平（450～600 mg/d）、乙胺丁醇（800～1200 mg/d）和吡嗪酰胺（1200～1500 mg/d）疗效显著[29]。

2.2 宫腔灌注 宫腔灌注治疗是通过将药物注入宫腔的方式治疗CE 以改善妊娠结局。Sfakianoudis K等[30]对3 例抗生素治疗后CE 持续存在的RIF 患者行宫腔灌注抗生素取得了良好的妊娠结局。分别对这3 例患者进行宫腔灌注：每3 天灌注1 次，共10 次，疗程为30 d。每次向宫内注射浓度为200 mg/100 ml的环丙沙星注射液3～4 ml。1 个月后患者再次行子宫内膜活检，CE 均治愈，且3 例患者全部成功自然受孕。有学者的一项回顾性分析显示，对宫腔镜检查诊断为CE 的患者进行宫腔灌注，灌注液为甲硝唑注射液50 ml+庆大霉素16 万U+地塞米松注射液10 mg，1 次/d，每次持续灌注15～30 min，每个疗程治疗7 d，每个月经周期作1 个疗程，连续治疗两个疗程，是有效的治疗方法，可以提高合并CE 的RIF患者的临床妊娠率[31]。Zhang Y 等[9]在一项前瞻性研究中证实，对于患CE 的RIF 患者进行微生物培养，并使用敏感抗生素联合地塞米松在月经周期第7 天进行宫腔灌注，1 次/d，每次20 min，连续7 d，治愈率达到77.98%。此方法可作为CE 的替代疗法，可以明显改善患者的生殖结局。

2.3 子宫内膜搔刮 子宫内膜搔刮可导致局部子宫内膜蜕膜化，刺激子宫内膜基底层产生细胞因子和生长激素，使胚胎和内膜的种植窗口相一致，从而提高种植率。但是，子宫内膜搔刮的疗效取决于施术者的操作水平。子宫内膜搔刮是否可以刮除CE 患者的炎性内膜，改善宫腔环境，提高胚胎种植率受到广泛关注。Mahran A 等[32]发现CE 患者子宫内膜搔刮后种植率显著升高。Nastri CO 等[33]对大量既往有胚胎种植失败的患者进行多中心随机对照研究，发现子宫内膜搔刮可显著提高有两次或两次以上胚胎种植失败患者的妊娠率（P＜0.005），但是对仅有1 次胚胎移植失败的患者实施子宫内膜搔刮没有意义。

2.4 中药治疗及其他 口服抗生素联合益气化瘀调冲方灌肠，可以改善中医证候，提升临床疗效[34]。内服逐瘀止血汤，能够也可改善全身和局部的免疫反应，改善妊娠结局[35]。郭海洁[36]的一项对比研究发现，人工周期抗感染联合阴道灌洗比单用抗生素有效，治愈率达89.87%。Sfakianoudis K 等[37]也报道了一例RIF 合并CE 且抗生素治疗失败的患者，在接受自体富血小板血浆宫腔灌注治疗后，CE 成功治愈，并接受胚胎移植后顺娩双胎。虽然只是个例，也对CE 的治疗开拓了新前景。

3 总结

CE 在不孕患者中十分常见，严重影响了不孕患者的生殖结局。因此，对CE 准确的诊断和及时的治疗尤为重要。目前临床上诊断CE 的方法主要有宫腔镜检查和子宫内膜活检两种。CE 诊断的金标准是子宫内膜活检，在子宫内膜标本中子宫内膜间质区中找到浆细胞。找到浆细胞的最佳方法则是标志物CD138 的IHC。但是计数CD138 细胞的最佳方法仍然存在争议。宫腔镜检查诊断CE 目前没有统一标准，子宫内膜“草莓样改变”、子宫内微息肉、子宫内充血水肿等是目前的CE 诊断参考标准。宫腔镜诊断CE 的敏感性、准确性有待考证，因此宫腔镜检查尚不能作为诊断CE 的独立标准，其联合子宫内膜活检，大大提高了CE 诊断的准确率。但是执行宫腔镜操作及病理检查的医生的经验、方法、子宫内膜取材时机、浆细胞样细胞等细胞的干扰也使得CE 的检出率不同。分子微生物学可以检测出CE 的细菌病原体，并有助于指导这种子宫内膜疾病的靶向治疗。虽然，微生物检测耗时较长，但是RT-PCR 的出现又为检测提供了更多可能。超声检查对CE 诊断的敏感性、特异性还有待更多研究加以证明。目前主要采用敏感抗生素足疗程治疗CE，宫腔灌注、子宫内膜搔刮、中药治疗等也有一定疗效，但具体疗效及安全性仍有待进一步研究。总之，CE 的治愈率接近100%，在积极治疗后大多数RIF 患者的妊娠结局可有显著改善。