活血法在复发性流产患者妊娠期的应用

周菲菲

浙江省人民医院 杭州 310014

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产，属中医学“数堕胎”“滑胎”等范畴。虽然RSA的定义为连续3次或3次以上自然流产，但大多数专家认为连续发生2次流产即应重视并予评估，因为其再次流产的风险与3次者相近[1]。RSA原因非常复杂，包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、血栓前状态、免疫因素、感染因素等[2]138-139。研究发现，随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的发生率降低，RSA患者血栓前状态和免疫因素比例升高，而存在免疫因素的患者往往合并血栓前状态[3]。笔者担任RSA专科门诊工作，年门诊量逾2万，时有RSA妊娠期患者就诊，通过对RSA典型病案进行记录分析和收集整理，发现活血法在RSA妊娠期的应用尤为常见，且时有力挽狂澜之功，现将具体应用经验概述如下。

1 病因病机

妊娠期应用活血中药较为少见，大剂量应用活血中药更是罕见，然窥RSA病因病机，便知原委。《素问·痹症》曰：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。”RSA为屡孕屡堕，符合“久病必有瘀”“怪病必有瘀”的病理状态，临床上可将其分为肾虚血瘀、气虚血瘀、气滞血瘀三种类型。

祖国医学认为“肾主生殖”“冲任之本在肾”“胞脉，胞络者，系于肾”。肾精充足、肾气旺盛则任脉通，太冲脉盛而能孕育；肾气衰则冲任不固，胞胎失养。母体肾气亏虚易致堕胎、小产，而屡孕屡堕，复损肾气，导致肾精不固，胞脉失养。RSA乃久病机体受损，脏腑气血虚弱，脏腑虚弱又以肾虚最为根本，肾虚气血运行无力，则致瘀滞丛生，瘀滞成而怪病生。

气为血帅，气行则血行，若元气亏虚，无力行血，则血行缓慢，停留而瘀。《医林改错·论抽风不是风》云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”[4]临床封闭抗体低下型RSA患者，常见右关脉虚大，平素乏力、便溏等气虚表现。

《临证指南医案》载“女子以肝为先天”[5]，肝主疏泄而藏血，肝气的疏泄对于气机调畅具有关键作用。《妇人大全良方》言：“有喜怒不常，气宇不舒，伤于心肝，触动血脉，充任精虚，乃至胞门不固。”[6]《格致余论》道：“劳怒伤情，内火便动，亦能堕胎。 ”[7]《傅青主女科》也有“妊娠多怒堕胎”[8]54“妇人有怀抱素恶，不能生子者，人以为无心厌也，谁知是肝气郁结乎”[8]36的记载。肝气不舒是RSA的重要发病因素，而RSA又常常给患者带来沉重的精神负担，二者互为因果，互相作用，恶性循环。肝气郁滞，气行不畅，无法行血，则血停而瘀生矣。

2 中西结合，精准治疗

2.1 灵活应用现代检验技术 血栓前状态是指多种因素引起的止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，可能导致子宫胎盘部位血流状态改变，局部组织微血栓形成，造成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终发生胚胎发育不良或流产。血栓前状态包括遗传性及获得性2种，遗传性血栓前状态包括蛋白S缺陷症、蛋白C缺陷症、凝血因子Ⅴ基因突变、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变等；获得性血栓前状态包括抗磷脂抗体综合征、获得性高同型半胱氨酸血症等。临床上针对血栓前状态的治疗，除了西医疗法低分子肝素联合小剂量阿司匹林[2]274-275，中医补肾活血法的应用也逐渐增多，如陆启滨提出血栓前状态RSA可从肾虚血瘀论治[9]；邹纯纯等[10]、蒋樱等[11]也认为子宫动脉血流阻力高应行补肾活血治疗。而其他研究也证实，免疫调节紊乱也会导致自身免疫性疾病患者频发免疫性血栓，影响胚胎血供，进而发生胎停[12]。

中医临证辨治时，往往容易忽略子宫动脉血流异常、遗传性血栓前状态、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因相容性过高等问题。对于RSA患者，孕早期临床多通过人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）水平的增长判断胚胎发育情况，但对于抗核抗体阳性、HLA基因相容性过高等患者，HCG水平增长良好，但仍然可能发生胎停，这时如能结合现代检验技术，早期发现血栓前状态或免疫性疾病，提前给予治疗，就能够使治疗更精准化。

2.2 辨证论治，灵活化裁 中医历来有“预培其损”之法，该法尤适用于RSA，然临床常有患者来诊即处于妊娠状态，为医者应尽可能给予救助。即使孕前已给予“预培其损”治疗，复杂RSA患者孕后仍可能出现胎停等情况，因此临床上需高度重视。合并血栓前状态或免疫性疾病的RSA患者，在临床辨证分型的基础上，常加当归、丹参、川芎、赤芍、鸡血藤、三七粉等活血药。孕早期HCG增长缓慢时更可大剂量应用，可予当归12～30g，丹参15～30g，川芎9～30g，赤芍9～15g，鸡血藤15～30g，三七粉3～6g，常有“起死回生”之效。临床治疗时，如能结合患者病史和病情，灵活化裁，更能事半而功倍。

2.2.1 肾虚血瘀 对于胎动不安的治疗，早在东汉张仲景《金匮要略·妇人妊娠病脉证病治》中就有论述：“妇人有漏下者，有半产后因续下血都不绝着，有妊娠下血着，假令妊娠腹中痛，为胞阻，胶艾汤主之。”临床上对于RSA妊娠期肾虚血瘀型患者，常以胶艾汤合寿胎丸加减，其中胶艾汤养血活血、化瘀安胎。后世医家恐当归、川芎活血之碍，枉然不敢用，然血瘀患者，非活血不能解其急，其中阿胶珠可用至9～12g，艾叶3～6g，熟地12～15g，当归9～30g，川芎6～15g，炒白芍9～15g。寿胎丸来自《医学衷中参西录》，由于其安胎作用，该方被后世沿用至今，临床应用剂量，菟丝子15～30g，桑寄生12～15g，川断12～15g，阿胶珠9～12g，其中阿胶珠为血肉有情之品，补血安胎，更以陈者为佳。现代药理研究提示，寿胎丸能调节树突状细胞功能，诱导母胎免疫耐受，从而能够治疗RSA[13]；还能够上调白介素-4、白介素-10水平，下调白介素-2、干扰素-γ水平，逆转辅助性T淋巴细胞1/辅助性T淋巴细胞2细胞的比例失衡，维持正常妊娠[14]。二方合用，使瘀去络通，冲任调达，则胎有所养，胎自安之。

2.2.2 气虚血瘀 RSA气虚血瘀者，临床常用补中益气汤合四物汤加减化裁，以达补气活血、养血安胎之功。且常加大黄芪、人参剂量，常用黄芪15～30g，党参15～30g，取其行气行血之功。若HCG水平上升缓慢，又见右关脉虚大者，可予红参3～5g每日服用，或野山参3g炖服一次，当归用量可加至15～30g。RSA妊娠期患者时伴腰酸等肾虚症状，可在此基础上加寿胎丸治之。

现代免疫药理研究提示，补中益气汤对人体具有双向调节作用，对维持妊娠起重要作用的HLA和辅助性T细胞1/辅助性T细胞2细胞因子的平衡有着很好的调节作用，且具有增强免疫的功能[15]。Kuroiwa等[16]证实补中益气汤能显著改善干扰素-γ水平以及自然杀伤细胞活性。葛荣跃等[17]发现补中益气汤对反复自然流产患者具有生殖免疫调节作用。

2.2.3 气滞血瘀 对于RSA合并气滞血瘀者，临床常用逍遥丸法治疗，气滞血瘀多见于子宫动脉血流阻力高的患者，单纯用当归、丹参、川芎等活血药常不足以扩张子宫动脉血流，而以逍遥丸疏肝解郁、活血理气安胎，往往见效。

临证时，对夹血热而有出血症状者，可加生地、黄芩、丹皮等；便干则加苎麻根；中脘不适者，可予佛手、八月札、梅花之属；腰酸腹痛者，加寿胎丸。临时斟酌适宜，用之鲜有不效。

3 临床案例

吴某某，女，33岁，因“难免流产4次，月经量少1+年”于2015年10月20日初诊。现病史：难免流产4次，2008年孕40+天因难免流产行清宫术，2010年孕2+月再次因难免流产行清宫术，2012年孕40+天因难免流产再行清宫术，2014年10月孕5+月因突发胎停，行引产+清宫术。末次清宫术后月经量少，每个周期用卫生巾7～9片，平素略有乏力、腰酸，二便可，舌红边有朱点，苔薄白，唇色黯，脉略涩，尺脉沉。月经史：初潮年龄13岁，月经周期6～7d/30～37d，量中，末次月经日期（last menstrual period，LMP）10月16日，经行量少，用卫生巾7片。婚育史：1-0-5-1，人流1次，孩9岁体健，难免流产4次。完善相关检查，男方染色体46XY，女方染色体46XX，血型A型；经前1周超声提示子宫正常大，内膜单层0.25cm；促甲状腺素1.61mU·L-1，弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、衣原体、支原体、淋球菌相关检查正常；D-二聚体0.41mg·L-1，双侧子宫动脉血流缺如，抗β2糖蛋白1抗体免疫球蛋白G 41.1RU·mL-1（正常值：0～20RU·mL-1）； 封闭抗体CD3-BE：-1.8、CD4-BE：-2.0、CD8-BE：-0.1； 同型半胱氨酸9.9μmol·L-1；淋巴细胞亚群及活化正常；丈夫精液检查正常。西医诊断：RSA、抗磷脂综合征、子宫动脉高阻状态；中医诊断：滑胎（肾虚血瘀型）。治则：补肾活血，化瘀安胎。处方：熟地15g，枸杞15g，当归12g，川芎9g，菟丝子24g，覆盆子15g，黄芪15g，炒白术15g，党参15g，炙甘草6g，丹参15g，鸡血藤24g，虎杖15g。 共7剂，水煎服，每日1剂。

随后在上方基础上加减，临近经中期加紫石英、仙灵脾、苁蓉等，促“氤氲之候”；经前期则易虎杖为川牛膝，加赤芍、红花等活血之品；经期则予桃花四物汤加减：当归12g，川芎9g，赤芍9g，炒白芍9g，丹参15g，红花6g，川牛膝15g，益母草30g。

调理6个月后，2016年4月12日复查抗β2糖蛋白1抗体29.8RU·mL-1。孕后予胶艾四物汤合寿胎丸加减，处方：熟地15g，当归9g，炒白芍15g，丹参15g，阿胶珠12g（烊化），菟丝子30g，桑寄生15g，炒杜仲15g，川断15g，黄芪15g，炒白术15g，炒党参15g，陈皮6g，炙甘草6g，巴戟天15g，旱莲草15g。同时予低分子肝素4 100U皮下注射，2次/d；阿司匹林口服，50mg/次，1次/d；地屈孕酮片口服，2片/次，2次/d。其后根据病情适当加减应用，HCG上升缓慢时，改当归为15g，加鸡血藤30g、川芎9g；转氨酶升高，加绵茵陈30g、垂盆草15g、北五味9g等，后复查肝功能恢复至正常范围；寐差时加合欢皮15g、夜交藤30g等。孕13周复查超声提示：宫内孕，单活胎，胎儿颈部透明带厚度2.0mm；右侧子宫动脉血流阻力指数0.79，搏动指数2.11，收缩/舒张期速度比4.9，部分舒张期倒置；左侧子宫动脉血流缺如。抗β2糖蛋白1抗体14.2RU·mL-1。 孕18周复查提示，子宫动脉血流及抗β2糖蛋白1抗体水平正常，予中药补肾活血巩固2周后停药。孕32周复查提示，抗β2糖蛋白1抗体水平正常。孕38+周足月剖宫产一女婴。产后2个月复诊，复查磷脂抗体，再次出现阳性，未进一步干预。

按语：该案患者既往难免流产4次，属于中医“滑胎”范畴。患者屡孕屡堕，损伤肾气，且检查发现双侧子宫动脉血流缺如、抗β2糖蛋白1抗体升高，为典型RSA血栓前状态，属于中医“肾虚血瘀”范畴，孕前予预培其损治疗。方中熟地、当归、川芎、菟丝子、覆盆子、枸杞为四物汤合五子衍宗丸意，去掉敛阴之白芍、五味子，祛湿之车前子，而取益肾补肾、养血填精之功；黄芪、炒白术、党参、炙甘草健脾益气，以助后天气血生化之源，达后天滋补先天之效；丹参、鸡血藤、虎杖养血活血调冲，全方共奏补肾益气、养血调经之功。孕后则予胶艾四物汤合寿胎丸加减，方中熟地、当归、杭白芍、丹参养血活血安胎；阿胶珠为血肉有情之品，补血安胎；菟丝子补肾益精、固摄安胎；桑寄生、川断、炒杜仲补益肝肾、养血安胎；巴戟天温阳，促进胞胎发育，旱莲草清热安胎，防巴戟天温热太过而有出血之碍；党参、黄芪、炒白术、陈皮、炙甘草健脾益气，以后天养先天，助安胎之力，全方共奏补肾益气、养血活血安胎之功。孕后结合患者情况予低分子肝素、阿司匹林改善母胎界面局部血供。孕前调摄，孕后护航，故胎元得固。

4 结语

研究发现，胚胎着床后仍有31%患者发生自然流产[1]。RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升，曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失风险高达73%～84%[18]。血栓前状态近年来越来越被重视，有报道RSA患者中抗磷脂抗体阳性比例为7%～42%[2]139，西医多用阿司匹林及肝素治疗，但常见肝功能损伤、出血等不良反应[19]。中医辨证治疗RSA有其特色，可显著减少低分子肝素、阿司匹林用量，从而减轻不良反应。笔者认为，RSA妊娠期的病因病机主要为血瘀，可分为肾虚血瘀、气虚血瘀和气滞血瘀三种主要类型，并经过多年临床积累，总结出补肾活血、化瘀安胎，健脾补气、养血安胎，疏肝解郁、活血理气安胎法在RSA妊娠期的应用经验。除此以外，此类患者即使平稳度过孕早期，后期仍有胎儿宫内生长窘迫、胎儿发育迟缓、羊水过少，甚至胎死宫内等情况发生，临床上应引起重视，孕中晚期仍需给予密切监测，必要时继续加用中药干预治疗。此方法能显著提高本病的临床疗效，值得进一步总结研究。