胸膜结核瘤发病机制及治疗的研究进展

高卫卫 胡炜燚 徐元龙 曾谊

南京市第二医院结核三科,南京211132

胸膜结核瘤(pleural tuberculoma,PTM)是多继发于结核性胸膜炎之后发生在壁层或脏层胸膜的瘤样病灶,影像表现多为单发,少数为多发,由胸壁突向肺野,形态有椭圆形、“D”字形、乳头状以及圆形病灶,增强CT 可见包膜强化、病灶内部坏死的瘤样病灶[1-2],亦称胸膜结核球,容易误诊为周围型肺癌、胸膜间皮瘤等疾病[3-5]。大量的临床研究发现,几乎所有的PTM 患者均有同侧结核性胸膜炎的病史,也有少数患者起初为单侧胸膜炎,之后双侧出现PTM,多数是在结核性胸膜炎患者病情经抗结核治疗过程中胸水完全吸收后缓慢、隐匿地出现。PTM 虽为良性增殖性病灶,但病灶可广泛累及肺部,不经积极治疗,部分病灶会不断增大、数目增多,严重影响患者肺功能,部分病灶内部可出现坏死及液化,脓液突破病灶包膜后液化坏死液漏入胸腔导致结核性脓胸,内科药物治疗困难,但外科手术会面临瘤体过大、数目多,手术创伤大、术后肺功能损伤大等困境严重影响疾病预后。近年来,随着辅助检查手段的提高,尤其是CT 引导下经皮病灶穿刺技术的开展与推广[5-6],加上国内外学者对该疾病的进一步认识,PTM 的发病率明显增加,但目前该疾病的发病机制仍处于探索、研究的初期阶段,导致该疾病的治疗也处于探索及经验治疗阶段。所以,对PTM 发病机制的进一步研究对该疾病的诊治显得非常重要。该述评结合近年的相关文献,探讨其诊治现状及发病机制。

根据PTM 的诊断标准主要包括以下几点:(1)胸部CT 可见紧贴胸壁并突向肺野的乳头状、圆形或半圆形软组织肿块影;(2)经皮肺穿刺活组织病理检查提示结核病变;(3)随访证实病灶经抗结核治疗后吸收或明显缩小。符合(1)与(2)或(1)与(3)即可诊断PTM[7]。

一、PTM 发病机制

针对PTM 的预防及治疗目前无一确切、有效、统一的治疗方案,最主要的原因在于对PTM发病机制研究不清,以至于缺乏针对该疾病的预防及治疗方案。近年来国内外有关PTM 的发病机制研究大多处于初步探讨阶段。有关PTM 的发病机制归纳三点。

(一)PTM 是机体获得性免疫参与为主的肉芽肿性病变

PTM 的典型病理结构同肺结核一致,均为结核性肉芽肿。结核性肉芽肿由先天性和适应性的宿主免疫细胞共同组成,其通常由坏死性酪蛋白为中心,周围包绕失去吞噬能力的上皮样及多核巨细胞,其外周由一层淋巴细胞以及周围纤维化细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)围绕组成[8]。相对于先天性免疫反应,其中以淋巴细胞参与为主的获得性免疫反应起主要作用。进入肉芽肿内的结核分枝杆菌一部分被单核巨噬细胞、NK 细胞和树突状细胞(dendritic cells,DC)等天然免疫细胞识别及消灭,同时巨噬细胞将信号提呈给免疫细胞(T、B 淋巴细胞)启动获得性免疫调节作用,杀灭病原菌同时减轻对机体本身造成的免疫损伤,诱发该类炎症细胞释放相关的炎症因子[如:γ干扰素(interferon-γ),IFN-γ,白细胞介素(interleukin,IL)-2,肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),IL-6,IL-10,IL-18)而诱发炎症反应,此时淋巴细胞的免疫表型发生变化[9]。大量的动物研究结果显示,结核性肉芽肿内的结构、微生物和免疫学存在很大异质性,而且该差异直接影响到疾病的发生发展及预后。Phuah等[10]研究同一动物模型不同的肉芽肿,随着肉芽肿内结核菌量的不同,T 淋巴细胞的免疫反应也各不相同。这种差异表明,结核瘤体的局部感染与结核分枝杆菌的菌量密切相关。Gideon等[11]研究支持Phuah的研究,通过食蟹猕猴的动物模型研究发现,单个宿主内的每个肉芽肿在细胞总数、T 细胞比例、细胞因子反应模式和细菌负荷方面均不同,同时产生促炎性和抑炎性细胞因子,如IL-10和IL-17均与结核分枝杆菌的菌量密切相关。Carow 等[12]和Cadena等[13]的研究也支持以上观点,说明结核性肉芽肿的结构、微生物和免疫学异质性可直接影响到疾病的发生发展及预后。研究显示,结核肉芽肿细胞有序的组织是由TNF、IFN-γ、IL-12和其他信号分子调节单核细胞和巨噬细胞迁移以及淋巴细胞的募集形成的[14]。PTM在病理学上的典型结构是结核性肉芽肿,之所以称之为PTM,因其病灶大多分布在胸膜下,根据肺部淋巴道解剖结构分布及引流,胸膜下淋巴网分布较密集,同时胸膜下淋巴道因受呼吸的影响使得引流差,容易发生“交通堵塞”,而随血道及淋巴道引流至胸模的结核分枝杆菌在脏层或壁层胸膜聚集,激活机体先天性及获得性免疫反应,从而形成结核性肉芽组织。所以,PTM 是结核分枝杆菌经血行或淋巴系统播散到胸膜,启动机体获得性免疫系统而发生的局限性纤维包裹而形成的干酪样坏死性肉芽肿性病变[15]。

(二)PTM 是局部胸膜增厚、分隔及胸水引流不彻底而引起

引流不彻底的胸水,其内包含结核分枝杆菌、胸膜纤维组织,随着胸水的减少、浓缩、干涸,残留组织被纤维组织包裹后形成干酪样肉芽肿,即PTM。目前认为胸膜增厚是发生PTM 的高危因素[16-18]。结核性胸膜炎胸水在吸收过程中,残留的结核分枝杆菌及纤维组织作为一种抗原、刺激机体产生肉芽组织增生,从而形成结核性胸膜瘤。结核性胸膜炎病程长、疾病治疗不及时、胸水治疗不彻底、胸水分隔可能与PTM 有相关性[19-20]。有研究[20-21]通过检测与胸膜增厚、胸水分隔包裹相关的因子,如胸腔积液乳酸脱氢酶水平的升高,部分细胞因子的改变,如纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitors,PAI),PAI水平升高及组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)水平下降可以预测结核性胸膜炎患者发生PTM 的风险。PTM 多发生在结核性胸膜炎患者胸腔积液完全或大部分吸收后一段时间才逐渐出现,临床中,通过对大量的PTM 患者病灶进行CT 引导下经皮肺穿刺术取病理检查,通过Gene-Xpert/RIF、组织病理抗酸染色及组织病理结核PCR 检测发现,部分结核瘤组织病灶内有结核分枝杆菌组织及基因片段的存在。有理由相信,PTM 的发病机制可能与结核分枝杆菌的治疗不彻底相关。目前,有大量的关于结核性肉芽肿的研究指出,结核性肉芽肿在结核分枝杆菌的免疫反应主要作用有两方面:(1)通过免疫调节作用,杀伤及消灭结核分枝杆菌。(2)物理屏障的作用限制结核分枝杆菌的进一步播散;同时,肉芽肿的屏障作用还可以防止机体免疫细胞对结核菌的杀灭作用[22]。PTM 瘤体因其具有较厚的包膜,瘤体内部血供差,全身抗结核药物很难被运送至瘤体内将结核分枝杆菌彻底杀灭,使瘤体本身成为结核分枝杆菌的“避风港”[8,23],导致该疾病内科药物治疗困难,部分患者不得不进行手术治疗[23]。

(三)PTM 可能是抗结核化学治疗所引起的一种矛盾现象或过敏反应,也是机体免疫失衡的一种临床表现

PTM 是一个肉芽组织增殖的过程[12,25-27],而抗结核药物的早期、规律、足量、联合应用降低了机体病原菌的炎性反应及纤维蛋白溶解酶的作用,破坏了机体的自然免疫反应,进而形成PTM[28]。周柳青等[17]通过回顾性分析415例结核性胸膜炎患者,与未罹患PTM 的结核性胸膜炎患者相比较,并发PTM 的209例患者在起初结核性胸膜炎的治疗过程中,使用非标化方案治疗者的比例明显高于未并发者(42.6%比29.6%,P＜0.05),提示结核性胸膜炎治疗不规范、激素使用的剂量及时间不合理是PTM 形成的重要原因[18]。因此,结核性肉芽肿组织内细菌与宿主的相互作用决定了疾病的结果:控制感染和治愈或疾病进展。同时也强调了平衡的免疫反应在结核病中的重要性[29]。PTM多见于青年患者,而青年机体过敏性高,炎症反应较旺盛,对病原过敏性渗出性反应明显,从而引起病变周围组织过度增殖后被纤维包裹形成干酪样坏死团块影,也有临床研究结果显示,加用泼尼松治疗PTM,其机制可能是减少机体的矛盾反应,从而达到治疗PTM 的目的。

二、PTM 治疗及困惑

(一)延长抗结核疗程及强化抗结核治疗

根据WHO 制定结核病治疗指南,肺结核及其结核性胸膜炎治疗方案分别为:2 HRZE/4 HR,3 HRZE/6HRE。周柳青等[17]通过回顾性研究发现,结核性胸膜炎患者并发PTM 后,继续给予原强化方案治疗,疗程适当延长,可使大多数PTM获得明显吸收,出现PTM 后,根据病情,将抗结核方案延长至9～12个月,或通过在HRZE 基础上加用氟喹诺酮类药物后部分患者病灶能吸收好。在临床中,对该病灶进行CT 引导下经皮肺穿刺术,进行常规病理组织检查同时,行抗酸染色、结核分枝杆菌PCR 检测、穿刺组织Gene-Xpert检查,如上述检测结果之一为阳性的患者,说明结核分枝杆菌治疗不彻底,这时通过延长疗程及加强抗结核方案后对疾病能起到一定治疗作用。

(二)在抗结核治疗基础上加用激素治疗

考虑到PTM 可能是抗结核化学治疗所引起的一种治疗矛盾现象或过敏反应,这是一个细胞增殖的过程,同时与部分炎症因子的释放相关,临床中通过不更改抗结核治疗方案,但加用泼尼松(5 mg·kg-1·d-1)治疗后部分患者病灶能吸收好转,但针对结核性胸膜炎或者PTM 患者,目前激素的使用无统一共识[29-30]。通过CT 引导下经皮肺穿刺术,病理结果提示:慢性炎症组织增殖,所以考虑PTM 与炎症细胞的增殖密切相关,使用泼尼松治疗后可减少肉芽组织增殖,从而阻断胸膜瘤的增殖状态,达到治疗疾病的目的。但对于一些病灶时间长、病灶内因血液供应较差导致瘤体内缺血、坏死及液化PTM 患者,此时不能加用激素治疗,因为此时的瘤体并非是炎性细胞的强烈增殖状态,而是组织坏死期,加用激素后有使病灶坏死加重,甚至瘤体包膜破溃、脓液外溢导致脓胸的风险。所以对于PTM 患者,可行增强CT 检查,如增强CT 显示瘤体密度较高,瘤体内未见明显坏死区,此时说明瘤体血供丰富,处于增殖状态,可加用激素治疗。

(三)局部穿刺抽脓、药物注射及外科手术治疗

针对单发性胸膜瘤可于外科胸腔镜下手术切除病灶[31]。但对于病灶较多,为避免手术切除病灶范围较大,影响术后肺功能,可进行选择性手术切除病灶。但临床中也发现,即使是单发病灶,手术彻底切除病灶后,肺部其他部位可再次出现胸膜瘤病灶,所以针对胸膜瘤患者,手术切除病灶治疗并非像其他肺部良性病灶一样,达到一劳永逸的效果。临床中也有报道,对于部分瘤体内已坏死、化脓的结核瘤患者,可行局部穿刺抽取脓液及局部抗结核药物注射[4,32],相对外科手术,该方法手术创伤小,局部药物浓度高,安全性高等特点,但局部穿刺可导致瘤体包膜刺破后脓液外渗、导致疾病播散,同时也不能彻底治疗疾病。

总之,从目前的研究状态来看,PTM 是结核性胸膜炎一个重要的临床和病理学特征之一,也是结核性胸膜炎发生、发展与转归的一个重要过程,可认为PTM 是结核性胸膜炎的并发症,像结核性胸膜炎的其他并发症如胸膜增厚、结核性脓胸一样,该病虽为良性病灶,但该病对已患有肺结核患者肺功能损伤较多,因其发病机制目前尚不清楚,临床上治疗仍处于探索及经验积累阶段。对该病再认识,尤其是发病机制的探讨在临床预防与治疗中有重要意义。

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