慢加急性肝衰竭疾病严重程度判断及临床分型：争鸣与探讨

董金玲 陈煜

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上发生的急性肝功能失代偿的临床综合征，特点是伴随多器官功能衰竭和短期高病死率[1]。由于不同国家区域ACLF的病因、诱因及发病机制不同，不同学会对ACLF的定义存在一些争议，包括是否将器官功能衰竭纳入ACLF的定义、慢性肝病基础是否包括非肝硬化的慢性肝炎，是否包括失代偿期肝硬化，以及肝衰竭与脓毒血症二者的因果关系等，目前尚缺乏公认的疾病定义、诊断标准、系统评分、临床分型及预后评估体系。临床医生一直致力于探索早期评判ACLF不良预后的方法，给予患者恰当的诊疗方案，合理安排医疗资源，从而避免不必要的肝移植和终身免疫抑制治疗。本文着重梳理常见的ACLF疾病严重程度评分方法和不同分型特点，探讨适合于我国国情的ACLF分型。

目前国际上用于判断ACLF 疾病严重程度及预后的评分系统包括CLIF-SOFA、AARC、MELD、MELD-Na、COSSH-ACLFs等评分，但大多数评分标准的衍生是以患者28 d或90 d死亡率为评价指标，基于诊断ACLF时基线临床各项指标而制定[2-6]。临床分型有依据慢性肝病基础进行的非肝硬化、肝硬化代偿期和肝硬化失代偿期基础发生的ACLF以及按疾病预后组织病理学ACLF模式。

一、欧洲肝病学会(EASL)、亚太肝病学会(APASL)对ACLF没有进行分型/分期，主要是通过CLIF-SOFA评分、AARC评分对疾病严重性进行分级。

(一)EASL-CLIF 2013年EASL-CLIF发表了对8个国家29个肝病中心1 434例ACLF患者的大队列、多中心、前瞻性的观察研究(CANONIC研究)。EASL-CLIF提出ACLF 是在慢性肝硬化基础(包括代偿期或失代偿期肝硬化)上出现的急性失代偿，出现多器官( 肝、脑、肾、凝血、循环、呼吸等) 衰竭，合并短期高病死率( 28 d 病死率≥15% ) 的复杂综合征[2]。疾病严重性采用CLIF-SOFA评分[2]，疾病分1～3级：(1)ACLF-1级: 肾衰竭或者一个非肾衰竭伴有肌酐1.5～1.9 mg/dL和(或)轻到中度肝性脑病；单一脑衰竭伴有肌酐1.5～1.9 mg/dL；(2)ACLF-2级: 2个器官衰竭；(3)ACLF-3级: 3个或以上器官衰竭。CANONIC研究利用住院期间患者诊断后48 h内、3～7 d内、8～28 d ACLF等级的变化来预测疾病转归。ACLF的诊断及分级着重反映急性失代偿肝硬化，侧重多器官功能衰竭和28 d高死亡率三个特征，研究人群主要为欧洲酒精性及HCV感染肝硬化，少数为HBV感染者，与亚太地区及我国的HBV感染为主导致ACLF明显不同。HBV感染为主的ACLF多为单一肝脏衰竭合并凝血障碍，且相关研究也证实该标准并不完全适合中国和亚太地区ACLF患者[6]。

(二) APASL亚太肝病学会 2019 APASL 《慢加急性肝衰竭最新共识》是基于3 300例ACLF患者资料，并在2014版慢加急性肝衰竭共识基础上进行的更新，更新更多基于亚太地区的多中心前瞻性研究队列数据，强调“证据为基础”，更关注肝功能衰竭，强调早期预防、诊断及治疗[3]。APASL提出ACLF定义为一种慢性肝病基础上(不论既往是否诊断慢性肝炎/肝硬化)出现的急性肝损伤症候群，表现为4周内出现黄疸(血清胆红素≥5 mg/dL)、凝血异常[国际标准化比值(INR)≥1.5或PTA<40%]，伴随腹水和(或)肝性脑病(HE)患者，28 d病死率高。APASL侧重从相对同质的表现和可能相似的临床结局出发，明确 ACLF患者必须具备肝功能损伤、黄疸和凝血功能障碍，不包括肝脏以外器官功能衰竭，肝外器官衰竭是肝衰竭的后续事件，肝病基础是代偿期慢性肝病，不包括肝硬化失代偿期。疾病严重性采用的是AARC评分系统[3],临床分为3级:I级5～7分，Ⅱ级8～10分，Ⅲ级11～15分，AARC评分可用于指导ACLF治疗策略，观察时间点为入院时、治疗第4天、第7天动态评估AARC评分，急性肝损伤时间窗为4周。I级或Ⅱ级肝衰竭持续至第 7天预示患者存活率高，若1周内由I级变为Ⅲ级建议列入紧急肝移植计划。AARC评分对ACLF患者28 d死亡率预测价值高于MELD、MELD-Na、CLIF-SOFA评分[7]。该共识指出ACLF“可逆”是ACLF的关键特征之一，部分ACLF患者随着时间推移，肝损伤表现为逐渐减轻，肝储备改善，纤维化减轻，门脉压力降低。

二、ACLF临床分型情况，目前依据慢性肝病基础及病理预后和基于临床转归的动态分型标准，分别如下：

(一)中国《肝衰竭诊治指南(2018版)》 《肝衰竭诊治指南(2018版)》关于ACLF定义是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症以及肝外器官功能衰竭[1]。ACLF诊断标准为：(1)有慢性肝病，(2)TBil≥10mg/dL或每日升高≥1 mg/dL；(3)有出血表现，INR >1.5或PTA≤40%；根据不同慢性肝病基础分为3型：A型慢性非肝硬化基础，B型代偿期肝硬化基础，C型失代偿期肝硬化基础。疾病严重性评分系统采用MELD、MELD-Na、CLIF-SOFA等。根据疾病严重程度，将ACLF分为早、中、晚3期。《肝衰竭诊治指南(2018版)》中慢性肝病基础包括非肝硬化慢性肝病、代偿期和失代偿期肝硬化，器官衰竭主要以肝脏和凝血功能为主，伴或不伴随肝外器官衰竭，不同于欧美以酒精导致ACLF的患者，器官衰竭是以肾功能衰竭为主。

(二)国外基于慢性肝病基础分型 2014年Jalan R等[8]认为，ACLF的定义及诊断应具备的条件有：病情应有别于急性肝衰竭，有别于肝外器官衰竭或失代偿性肝硬化，在病理生理学方面应有相应定义，有特定的临床体征和实验室检查或其他检查，确认诊断并排除其他疾病，具有有效的临床评分系统来评估急性肝衰竭的严重程度。ACLF有别于失代偿期肝硬化关键点是肝外器官衰竭导致ACLF的高病死率，但目前东西方因研究ACLF病因不同、肝病基础范畴不同而存在争议。建议依据慢性肝病基础不同分为3型：A型非肝硬化慢性肝病患者，伴有急性发作导致肝衰竭，病因包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎合并戊型肝炎和慢性肝病高危病人群重叠药物性肝损伤等。B型代偿期肝硬化患者，在急性病毒、药物、酒精性肝炎、感染或手术等促发因素后迅速发生肝脏功能恶化，肝外器官衰竭通常在4周内发生。C型失代偿肝硬化患者，发生肝硬化失代偿，可有黄疸史和(或)门静脉高压并发症，如静脉曲张出血、腹水或肝性脑病等。

上述基于不同肝病基础的ACLF分型主要考虑到慢性肝病基础是决定疾病特征的重要因素之一， 但临床实践中我们往往发现这一分型并不能准确反映ACLF患者的疾病严重程度和患者预后判断，有些A型非肝硬化基础的ACLF患者疾病发展迅猛，短期死亡率很高，而一部分肝硬化基础的ACLF患者经过相当一段时间(4～12周或更长)的积极内科和(或)人工肝治疗，患者肝细胞再生能力恢复，疾病缓慢，因此，临床医生更希望从患者临床化验指标的动态变化和疾病的演变过程来预测患者预后。

(三)按疾病预后组织病理学分型 2016年Sarin等学者[9]提出ACLF除了按上述慢性肝病基础分型外，依据Rastogi等[10]研究，按疾病预后组织病理学分两种模式：模式I：(1)明显的细胆管增生；(2)粗大浓缩的胆管内胆栓；(3)肝细胞嗜酸变性；(4)融合性或桥接坏死；(5)更多凋亡小体；(6)细胞周围纤维化；(7)Mallory's透明小体；(8)更高的纤维化分期。模式Ⅱ：(1)显著的肝细胞气球样变；(2)比模型I型轻的纤维化和坏死。模式I组织学病理表现是不良预后相关因素，而模式Ⅱ是ACLF预后良好的组织学病理表现。由于ACLF患者存在凝血障碍，是行肝脏组织活检的禁忌证之一，因此，组织病理分型在临床实践工作中十分受限，临床医生更希望通过易于获得的临床资料推断患者的可能预后。

(四)慢加急性肝衰竭新的临床分型 陈煜和全国疑难及重症肝病攻关协作组(CNSLD)等[11]提出慢加急性肝衰竭新的临床分型是基于临床转归的动态分型，基于预后、时间发展轴、动态指标的具体量化标准来进行分型，以PTA恢复至40%以上、TBil下降至峰值的50%为临界点，以4周和12周为时间节点，涵盖了慢加急性肝衰竭的所有人群，将慢加急性肝衰竭分为A型快速进展型、B型快速恢复型、C型缓慢进展型、D型缓慢恢复型、E型缓慢持续型五种类型。其中以前4种类型为主，E型患者占比数量较少。以往也有学者关注肝衰竭病程中临床指标动态变化对结局的预测作用[12]，但都以单一时间点死亡率或肝移植率为结局变量进行评估。新的临床分型将预后转归纳入分型，将胆红素和凝血功能指标的动态变化进行量化，且各分型之间具有疾病演变的临床特征，有利于指导治疗策略，是否需要紧急行肝移植、人工肝频次、是否继续内科治疗，更具有临床实用性，具体如下[11,13]：A型病情进展快，应紧急或优先考虑肝移植，人工肝治疗的效果可能较差或者没有人工肝干预的时机。B型不需要肝移植，可能不需要进行人工肝治疗或较少次数的人工肝治疗即可恢复。C型可进入肝移植队列，等待或择期肝移植，依赖人工肝治疗的次数较多，但效果可能不理想，应争取多做，以延长生存时间，使其成功过渡到肝移植。D型加强内科、人工肝和营养支持治疗，促进肝脏再生，避免急于行肝移植，避免可能恢复的肝衰竭患者“被肝移植”，合理分配医疗资源，此型对人工肝治疗效果好，治疗次数不等，部分患者可能需要较多的治疗次数。E型肝脏恢复时间较长，接受人工肝治疗有可能有利于病情恢复，但效果不肯定，应根据患者的自身条件选择人工肝治疗的次数。在控制临床症状和并发症后，即使肝功能指标未达到恢复标准，但在做好宣教后，该型患者可以转社区医院或者居家休养，定期复查、随诊，不必持续住院治疗，减少卫生经济负担。

相对于ACLF疾病严重性评分及ACLF患者临床管理路径来看，新的临床分型选择观察时间点为4周及12周更符合ACLF患者多数需要历经更长时间的临床演变过程。Hernaez[14]在ACLF患者管理路线图中建议3～7 d评估ACLF的发展趋势，Sarin等[9]则建议4～7 d动态评价ACLF严重情况。我们在实际工作中发现上述观察时间不够，陈煜等[11]在回顾性分析388例ACLF患者动态PTA及TBil指标中发现，PTA进行性升高至≥40%且TBil下降50%患者的12周死亡率为0%，而PTA进行性下降或不升且TBil进行性升高或者不降患者的12周死亡率为92.3%，说明ACLF患者12周存在高死亡率。基于慢性肝病基础分型比较来看，新的临床分型中快速进展型、缓慢进展型以及缓慢恢复型的ACFL患者基础肝病严重程度均以代偿期肝硬化为主，分别占41.7%、47.9%、58.1%，快速恢复型ACLF患者中50%是在非肝硬化基础上发生，缓慢持续型患者中以失代偿期肝硬化基础上发生为主，占41.4%。

综上所述，无论是ACLF的系统评分，还是疾病分型都是学者们探索和认知ACLF疾病特征及预后的不断尝试，新的肝衰竭临床分型首次提出ACLF转归动态分型概念，结合肝衰竭过程中胆红素和凝血功能的动态变化及预后动态变化情况，相对于CLIF-SOFA评分、AARC评分及基于慢性肝病基础和组织学病理预后分型，不仅区分了不同时间范围内疾病转归(存活、死亡或肝移植)，还涵盖了病程动态发展演变过程。临床医生通过比较各分型的临床特点，合理制定诊疗方案和诊治策略，判断疾病预后及可能的疗程，合理优化利用医疗资源，可能更适合我国国情。当然，还需要前瞻性研究设计，对不同转归分型进行更细致精准的描述，更好区分患者预后类型，以供临床医生借鉴。