颌骨骨髓炎研究进展

2021-11-30韩龙马坚

甘肃医药 2021年3期

韩龙马坚

1.宁夏医科大学口腔医学院，宁夏银川750001；2.宁夏医科大学总医院口腔医院，宁夏银川750001

颌骨骨髓炎是口腔颌面外科一种常见疾病，在世界范围内的发病率约为3～4/10 万［1］。颌骨骨髓炎发生后常会引起患者疼痛不适、进食困难、张口受限等，严重影响患者的生活质量，而且其治疗周期长，花费较大，给患者及家庭带来较为沉重的经济负担，因此积极有效的预防和治疗方法是减轻疾病影响最好的途径。临床上常见颌骨骨髓炎为化脓性颌骨骨髓炎、放射性颌骨骨髓炎及双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎，本文对其分类、病因、机制、影响因素、临床表现及治疗进行综述，期望对临床开展预防和治疗有所帮助。

1 概念及分类

颌骨骨髓炎是由于细菌感染、物理或化学等因素造成的颌骨炎症性改变，炎症不仅可累及到骨髓腔以及骨髓腔内的血管、神经等组织，还可累及到骨皮质、骨膜及周围软组织。颌骨骨髓炎的分类方法有很多，国内普遍根据临床病理特点及致病因素将其分为化脓性颌骨骨髓炎、特异性颌骨骨髓炎［结核、梅毒等引起（临床上罕见，鲜有文献报道，本文不予说明）］及物理、化学因素导致颌骨坏死继发感染的颌骨骨髓炎。

1.1 化脓性颌骨骨髓炎化脓性颌骨骨髓炎是由于牙源性、血源性或创伤性感染等引起的颌骨炎症性改变，一般将化脓性颌骨骨髓炎分为急性与慢性两种，病程不超过1 月者为急性颌骨骨髓炎，病程超过1 月仍不愈者为慢性颌骨骨髓炎［2］。

1.2 双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎化学因素引起的颌骨骨髓炎常是指双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎，是因为使用双膦酸盐而引起的颌骨坏死及并发的感染。美国口腔颌面外科医生协会［3］将其定义为：①目前或过往使用双膦酸盐治疗史；②颌面部骨暴露并持续8 周以上；③无颌骨放射治疗史。

1.3 放射性颌骨骨髓炎物理因素引起的颌骨骨髓炎是指放射线治疗引起的颌骨坏死及并发的感染。它可以被定义为在至少经3 个月的放射治疗过的颌面部，存在无法愈合的外露死骨［4］。

2 病因机制及影响因素

2.1 化脓性颌骨骨髓炎

2.1.1 病因机制。化脓性颌骨骨髓炎最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌，其次是链球菌、肠球菌、肠杆菌和一些厌氧菌或多种混合细菌感染。感染途径主要是牙源性、创伤性及血源性，临床上常见的是根尖周炎及创伤部位感染所导致细菌定植在颌骨骨质及周围组织中，细菌不断繁殖，进而侵袭骨髓腔或骨皮质，从而引起颌骨的炎症性病变。

2.1.2 影响因素。骨髓炎的发生发展一般取决于是两方面的因素，一方面是机体抵抗力（消耗性疾病，放射治疗，恶性肿瘤，糖尿病会导致抵抗力下降）、口腔局部状况（牙周炎、龋病、智齿冠周炎等）、损伤、易感性、营养状况及年龄，另一方面是细菌的种类、数量和毒力以及颌骨局部解剖特点。

2.2 双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎

2.2.1 病因机制。双膦酸盐能特异性的与骨质中的羟磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而影响骨质吸收，主要用于治疗骨质疏松症及恶性肿瘤相关的转移性骨病［5］，但应用双膦酸盐的部分患者可出现颌骨坏死等严重并发症。目前尚不清楚应用双膦酸盐导致颌骨坏死的病理生理机制，学者提出多种假说来解释其机制。①骨重塑抑制假说：部分学者认为双膦酸盐可以对破骨细胞产生直接作用，在抑制破骨细胞活性的同时还可以影响成骨细胞的活性，从而导致颌骨吸收重建功能抑制。而双膦酸盐与地诺单抗（是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，能抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度［6］）具有相似的抑制破骨细胞功能的机制，而且，颌骨坏死在接受双膦酸盐和地诺单抗治疗的患者中的患病率没有显著性差异［7］，这成为骨重塑抑制学说的主要依据。②感染及炎症假说：应用双膦酸盐治疗的患者中绝大多数是中老年人，且这部分人群中根尖周感染或牙周感染的发生率极高，常需要牙齿拔除，而拔牙是颌骨坏死的最相关高危因素，且已有的感染和炎症的动物模型与颌骨坏死的临床与病理表现相似［8］。因此炎症及感染被认为在颌骨坏死中起作用，积极的牙科卫生治疗可减少坏死的发生率进一步支持这一观点。③抗血管生成假说：所有双膦酸盐，特别是含氮双膦酸盐，在体内会导致微血管密度显著下降［9］。其他用于癌症治疗的药物，包括化疗药物和糖皮质激素，也会损害受影响颌骨的血液供应。而血液供应的缺少会出现骨坏死。这种损伤可能在牙齿拔除和口腔损伤过程中表现得更加明显。因为其独特的限制血液供应特点，使下颌骨更容易发生缺血性坏死及骨髓炎，这与临床上下颌骨骨坏死发生率较高的事实吻合。④软组织毒性假说：早期部分学者认为双膦酸盐对软组织的直接毒性会导致骨髓炎的发生，因为双膦酸盐（尤其是含氮双膦酸盐）在体外可诱导口腔上皮细胞凋亡或减少增殖［10］。体外研究还表明，含氮双膦酸盐可定植于上皮组织和骨中［11］，因此在长时间使用双膦酸盐治疗后，大量的双膦酸盐可能会沉积在软组织及颌骨中，而在拔牙或颌骨手术后，双膦酸盐可能会以高浓度释放到局部环境中而引起颌骨坏死及炎症。

2.2.2 影响因素。拔牙、牙槽外科手术或近期口腔创伤导致颌骨外露后，双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎的发生率增加。可能的危险因素包括：牙周病及根尖周感染、口腔卫生不良、免疫状况受损、老年、糖尿病、慢性疾病、颌骨的解剖学特征以及恶性肿瘤［12］。对比使用双膦酸盐静脉注射治疗癌症与口服双膦酸盐治疗骨质疏松症引起双膦酸盐颌骨骨髓炎的发病情况，前者的发病率远高于后者［12］，这可能说明静脉注射（剂量很大）或癌症状态是双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎的高危因素。

2.3 放射性颌骨骨髓炎

2.3.1 病因机制。从放射性颌骨骨髓炎发现至今，有许多学者提出不同的理论来解释其发病机制。早期，Marx提出了“三低”理论来解释放射性颌骨骨髓炎的病理生理机制得到了很多学者的支持，即由于受到放射线的照射，组织进入“低氧-低细胞-低血管”状态，从而造成骨组织坏死，形成难以愈合的创口［13］。而Delanian等［14］人发表的纤维萎缩理论则认为成纤维细胞活动的激活和失调会导致先前受照射过的局部组织发生萎缩，从而导致放射性颌骨坏死，且细胞和分子生物学的最新进展支持这一理论的说法［15］。

2.3.2 影响因素。据统计，在接受放射治疗的患者中，放射性颌骨骨髓炎发病率约为7%［16］，可能的影响因素有很多，比如：肿瘤的大小和位置、放射剂量（高于60 Gy 的辐射剂量是发生放射性颌骨骨髓炎的高危因素）、下颌骨切除术的术式、创伤、拔牙、感染、饮酒、免疫缺陷、营养不良等［16，17］。还有证据表明，放射方式［18］、进行性龋病［19］、口腔卫生状况［20］也对放射性颌骨骨髓炎的发生有显著性的影响。

3 临床表现

3.1 化脓性颌骨骨髓炎化脓性颌骨骨髓炎的急性期常出现全身症状，如寒战、发热、白细胞计数显著升高等。而慢性期通常无或有轻微全身症状，除此之外，患者口腔内可有流脓、颌骨死骨形成，严重者还可引起病理性骨折、咬合关系紊乱及口外瘘等面部畸形。常见的发病部位为下颌骨，发生在上颌骨者往往仅是局限的骨质破坏，但波及整个上颌骨时，常表现为化脓性上颌窦炎致鼻腔流脓；若炎症突破骨外板，可向眶下、颊、颧部等部位扩散。化脓性颌骨骨髓炎严重时可危及生命，如脓毒症、脑脓肿、化脓性颈静脉血栓性静脉炎、颈动脉糜烂和呼吸道梗阻甚至引起生命危险［21］。

3.2 双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎临床表现与化脓性颌骨骨髓炎相似，美国口腔颌面外科医生协会［3］将双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎在临床上分为4 期：0 期-临床上未观察到死骨形成，但有非特异性的临床表现、X 线改变和症状；1 期-可见暴露的坏死骨或瘘管并可探及骨质，但无症状及感染迹象；2 期-可见暴露的坏死骨或瘘管并可探及骨质，在骨质暴露区域有局部疼痛和红斑的感染症状，也可见脓性分泌物；3 期-可见暴露的坏死骨或瘘管并可探及骨质、有疼痛及感染症状，并至少有下列一种表现，如暴露坏死骨存在于牙槽骨以外的区域、病理性骨折、口外瘘、口鼻沟通等。

3.3 放射性颌骨骨髓炎放射性颌骨骨髓炎发病初期骨改变可能不甚明显，随后，照射区骨密度降低，骨质愈合不良和破坏，还可并发感染等，常见的临床表现有口腔溃疡、疼痛、恶臭、咀嚼不适、吞咽和言语困难。在某些情况下，也观察到病理性骨折。放射性颌骨骨髓炎的分级如下［22］：0 级-受放射线照射且黏膜完整；1级-至少3 个月无感染征象，但伴有暴露坏死骨；2 级-外露坏死骨并伴有感染或死骨形成，但未到3～4 级；3级-颌骨坏死致病理性骨折或外科手术可取得满意疗效的放射性颌骨骨髓炎；4 级-外科手术难治性放射性颌骨骨髓炎。

4 治疗

各型骨髓炎的治疗有其共同之处，又因类型不同而有所差异，总体可分为非手术治疗及手术治疗。

4.1 非手术治疗

4.1.1 全身治疗。①抗菌药物治疗：绝大多数颌骨骨髓炎常伴有坏死感染，所以在颌骨骨髓炎的治疗过程中最基础的治疗就是抗生素的应用。抗生素一般选用β-内酰胺类抗生素，在青霉素过敏患者中，用新氟喹诺酮类药物与利福平联合使用，或与克林霉素联合使用，以获得更好的无氧覆盖，也是可行的替代药物［23］。②高压氧治疗。该疗法在临床上应用较为广泛，其可提高机体氧含量、清创体内有害气体、具有一定程度的抗菌作用，并可激活干细胞活性、血管生成和其他伤口的组织修复［24］等作用，单独使用效果欠佳，但作为一种辅助治疗方法是值得肯定的。③止痛治疗：颌骨骨髓炎患者常伴有剧烈疼痛。临床上常采用视觉模拟评级法、数字疼痛评分法及口述分级评分法用以评估患者疼痛程度，而最常使用的止痛药物是非甾体抗炎止痛药，此类止痛药具有疗效确切、无成瘾性的优点，而且当一种非甾体抗炎止痛药效果不理想，换用另一种仍可能有效［25］。非甾体抗炎止痛药效果不理想时，可以考虑使用中枢性止痛药，但具有潜在的依赖性和耐受性，需谨慎使用。

4.1.2 局部治疗。常见的是局部冲洗，因为骨髓炎常伴有腐败坏死物形成，通过局部冲洗可以去除感染坏死物质，促进愈合。临床上常用生理盐水、双氧水或稀释碘伏溶液交替冲洗感染部位，以去除腐败坏死物。

4.1.3 中医疗法。也有部分学者［26］报道中西医联合治疗颌骨坏死及骨髓炎取得良好疗效，但该类研究病例较少，仍需进一步研究。

4.1.4 其他疗法。有很多学者分别报道了应用不同疗法治疗颌骨骨髓炎，如用万古霉素浸渍硫酸钙植入骨缺损［27］，己酮可可碱和维生素E 联合治疗放射性颌骨骨髓炎［28］，皮下注射甲状旁腺素并补充钙和维生素D［29］，臭氧疗法［30］及使用血小板凝胶置于缺损处［31］配合其他疗法治疗颌骨骨髓炎取得良好疗效。但由于案例较少，其疗效仍有待研究。还有学者［32］推测富氢离子可用于临床治疗，但现在仍在实验研究阶段。

4.1.5 综合治疗。若病变较轻或无明显死骨形成，采用抗生素、局部冲洗配合高压氧等保守治疗（保持良好的口腔卫生及戒烟戒酒），若保守治疗效果不好或死骨形成及病情较重一般采用外科手术治疗方法。

4.2 手术治疗

4.2.1 局部治疗。小范围骨质破坏，常采用如清创刮除死骨、骨成形术配合冲洗换药等疗法。

4.2.2 外科重建治疗。大范围骨质破坏，当存在口皮瘘、下颌骨下缘骨质破坏、病理性骨折和严重骨暴露往往需要更彻底的治疗，如骨部分切除、节段性下颌骨切除。但大范围的外科手术会导致骨缺损、不美观及功能问题，此时就需要考虑颌骨重建的问题。通常只伴有颌骨的部分缺损只需待炎症消退后行钛板固定即可，而特大范围的缺损尤其伴有软组织的缺损时，就需要游离骨皮瓣的修复，随着微血管组织移植技术的发展，各种游离骨皮瓣（腓骨、髂骨、桡骨等）可用于下颌骨重建。游离腓骨肌皮瓣被认为是重建下颌骨缺损的首选，其有许多优点，如形状固定一致，骨长度足够，供体部位不容易发生病变，且带骨皮瓣可以同时恢复硬、软组织缺损［33］。