转移性激素敏感性前列腺癌治疗进展

李永红 蒋丽娟 周芳坚

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是男性最常见的恶性实体肿瘤之一，根据GLOBOCAN癌症统计数据，2020年PCa已居于全球男性恶性肿瘤发病率第二位，死亡率第五位[1]。自1990至2015年，全球PCa发病率已增加3.7倍[2]。我国PCa发病率虽低于欧美发达国家，但近年来随着人口老龄化加剧等问题，PCa发病率持续上升[3]。

血清PSA筛查在我国尚未普及，约54%的中国PCa患者在初诊时已发生远处转移。而转移性PCa(metastatic prostate cancer, mPCa)患者的5年生存率仅为30%[4]。目前，雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)是转移性激素敏感性PCa(mestatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC)患者的基本治疗方式，尽管其最初疗效显著，但一般在维持18个月后，患者将进展为转移性去势抵抗性PCa(mestatatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，中位生存时间不足2年[5]。因此，延缓mCRPC发生时间，有望进一步改善mHSPC患者生存。

近年来研究发现，ADT联合细胞毒化疗药物、新型内分泌药物或局部治疗，可延长部分mHSPC患者的生存时间和改善生活质量。本文就影响mHSPC预后的因素及mHSPC的治疗进展进行探讨，以期帮助临床医生更好地了解mHSPC的治疗和管理。

一、影响mHSPC预后的因素

研究发现，肿瘤转移负荷及部位是影响mHSPC患者预后的主要因素之一[6]。Francini等[7]的研究中，新诊断的(de-novo, DN)mHSPC或高瘤荷(high volume, HV)等被认为是mHSPC的独立预后因素。其中HV被定义为“存在内脏转移灶或≥4个骨转移灶，其中至少有一处位于中轴骨外”。DN/HV的mHSPC患者进展至mCRPC的时间为12.2个月(95%CI：9.8～14.8)，总生存期(overall survival, OS)为43.2个月(95%CI：37.2～56.4)，相比既往局部治疗(prior local therapy, PLT)/低瘤荷(low volume, LV)患者组均显著缩短(P=0.028；P=0.009)。也有研究显示，LV与HV患者出现去势抵抗后的OS率无显著差别[8]。但对于LV mHSPC患者，仍应积极进行干预及治疗，以延缓患者进展为mCRPC的时间。

除肿瘤转移负荷外，是否接受过PLT、Gleason评分、高PSA值、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)水平、白细胞介素-8水平和雄激素受体(androgen receptor, AR)变异等因素也可能与mHSPC预后相关。CHAARTED研究的二次分析显示，接受PLT相比未接受过PLT的mHSPC患者，具有更好的OS(P=0.045)、无进展生存期(progression-free survival, PFS)(P=0.035)以及癌症特异性生存率(P=0.010)[9]。且在PLT的mHSPC患者中，由PLT到开始ADT治疗的时间，是影响患者进展为mCRPC和生存的独立预测因素[10]；相比未接受PLT，PLT患者进展至mCRPC更缓慢(P=0.025)[9]。2018年一项国内的回顾性研究显示，基线Gleason评分≥8分、血清PSA>65 μg/L、ALP>150 UI/L、四肢骨转移及内脏转移的mHSPC患者进展为mCRPC的可能性更大[11]。近期研究还发现，mHSPC患者在ADT起始治疗时较高的白细胞介素-8水平，与OS率降低及进展为CRPC的时间缩短相关[12]。此外，AR变异情况也与mHSPC患者的预后相关，研究检测出AR变异患者的OS显著缩短[13]。

二、mHSPC的治疗

ADT是mHSPC治疗的基石，常用方法有手术去势及药物去势。药物去势依据作用机制不同，可分为促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂[14]。近些年的研究证实，在ADT治疗的基础上，联合化疗或新型内分泌药物等系统治疗，或联合原发灶/转移灶局部治疗，可延长患者OS并改善其生活质量。

1.细胞毒化疗药物治疗：多西他赛是mPCa治疗中常用的细胞毒性药物，能与微管蛋白结合抑制微管解聚，使细胞周期停滞在G2/M期[15]。在CHAARTED研究中，经中位随访28.9个月后发现，ADT联合多西他赛治疗组的mHSPC患者中位OS较单纯ADT治疗组延长13.6个月[风险比(hazard ratio，HR)=0.61, 95%CI：0.47～0.80]。亚组分析显示，HV患者中位OS获益更为显著(49.2个月 vs 32.2个月，HR=0.60，95%CI：0.45～0.81)，而LV患者中位OS获益并不明显(OS均未达到，HR=0.60，95%CI：0.32～1.13)[16]。STAMPEDE研究纳入了高危、局部晚期、转移或复发性PCa患者，中位随访43个月后显示，与仅接受ADT治疗相比，接受ADT+多西他赛治疗的患者中位OS显著延长(81个月vs 71个月，P=0.006)[17]。综上可见，ADT联合多西他赛治疗可改善mHSPC患者的生存，尤其是HV患者。

值得注意的是，使用细胞毒化疗药物治疗时需充分关注药物毒性和患者耐受性。GETUG-AFU 15研究显示，在接受ADT联合多西他赛治疗的mHSPC患者中，共报告了72例严重不良事件(adverse events, AEs)，其中最常见的为中性粒细胞减少(21%)，4例患者死亡与治疗相关[18]。在该方案治疗的亚洲mHSPC人群中，血液相关AEs较高发，需考虑调整剂量或预防性使用集落刺激因子[19]。

2.新型内分泌药物治疗：单纯ADT治疗仅能阻断睾丸来源雄激素产生，无法抑制垂体-肾上腺轴来源的雄激素及其衍生物的分泌，也不能阻断前列腺肿瘤细胞产生的雄激素；而ADT联合新型内分泌药物治疗能够更大限度地阻断多种来源的雄激素。随着新药研发的进展，新型雄激素生物合成抑制剂醋酸阿比特龙，以及新型AR拮抗剂恩扎卢胺和阿帕他胺，已被证明在疗效及安全性上较传统抗雄药物均有提升[6]。

醋酸阿比特龙为雄激素生物合成抑制剂，可高度特异、不可逆地与雄激素合成限速酶CYP17A1、C17裂解酶及C20裂解酶结合，从而抑制睾丸、肾上腺及前列腺肿瘤内的雄激素合成[20]。LATITUDE研究评估了ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松与ADT+安慰剂治疗新诊断的高危mHSPC患者的疗效差异。经中位随访51.8个月，醋酸阿比特龙组中位OS获益显著优于安慰剂组(53.3个月 vs 36.5个月，HR=0.66，95%CI：0.56～0.78)[21]。James等[22]的研究也获得相似结果，在激素敏感阶段，ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松可显著提高局部晚期或初诊mPCa患者的3年生存率(83% vs 76%，HR=0.63，95%CI：0.52～0.76)和3年无失败生存率(75% vs 45%，HR=0.29，95%CI：0.25～0.34)。最新的一项基于随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)的分析显示，对于mHSPC患者的治疗，与单独使用ADT相比，在ADT基础上加用醋酸阿比特龙可降低全因死亡率(HR=0.64，95%CI：0.56～0.73)，而生活质量改变在组间没有显著差异[23]。

醋酸阿比特龙抑制CYP17A1会导致盐皮质激素水平升高，患者可出现水钠潴留、低钾血症和高血压等不良反应，需联合应用糖皮质激素以减轻此不良反应[24]。

恩扎卢胺为第二代非甾体AR拮抗剂，能够阻断AR核转运及AR与DNA结合，从而抑制PCa细胞的增殖并诱导细胞凋亡。恩扎卢胺的药物结合亲和力可高于第一代比卡鲁胺的5～8倍[25]。

ARCHES研究是一项Ⅲ期RCT，纳入了1 150例mHSPC患者，主要终点设计为影像学无进展生存期(radiographic progression-free survival, rPFS)，以评估ADT+恩扎卢胺与ADT+安慰剂间的疗效差异。结果显示，中位随访14.4个月后，恩扎卢胺组的中位rPFS或死亡风险较安慰剂组显著降低(19.0个月 vs 未达到，HR=0.39，95%CI：0.30～0.50)，表明该方案治疗具有临床意义上的改善。两组安全性结果报告的≥3级AEs、严重 AEs 及导致治疗中断的AEs患者比例相似。最常见的AEs(发生率≥5%)为潮热和疲乏，二者在恩扎卢胺组中的发生率相比安慰剂组更高(任何级别潮热发生率分别为27.1%和22.3%，任何级别疲乏发生率分别为19.6%和15.3%)[26]。该研究最新结果(数据截至2021年5月28日)显示，中位随访44.6个月时，ADT+恩扎卢胺治疗显著延长了mHSPC患者OS(中位OS均未达到，HR=0.66，95%CI：0.53～0.81)，4年OS率达70.61%，安全性结果与初步分析一致[27]。

另一项开放标签的Ⅲ期RCT，即ENZAMET研究，比较了mHSPC患者在标准治疗基础上加恩扎卢胺或非甾体抗雄激素的疗效，其主要终点为OS。结果显示，中位随访34个月后，恩扎卢胺组和非甾体抗雄激素组患者的3年OS率分别为80%和72%；且在标准治疗基础上早期加用恩扎卢胺，死亡风险可降低33%(HR=0.67，95%CI：0.52～0.86)。恩扎卢胺组患者的3年PSA-PFS率(67% vs 37%，HR=0.39，95%CI：0.33～0.47)及临床PFS率(68% vs 41%，HR=0.40，95%CI：0.33～0.49)均有显著获益。安全性方面恩扎卢胺组因AEs停止治疗及癫痫发作发生率均更高，因此，对于从事突然丧失意识有风险的活动可能引起严重危害的患者使用需谨慎。此外，恩扎卢胺组发生疲乏较严重，任何级别的疲乏发生率均比标准治疗组更常见(82.6%和65%)，其中2级疲乏发生率分别为25%和14%，3～5级发生率分别为6%和1%[28]。

阿帕他胺为改良的新型AR拮抗剂，与AR的亲和力为比卡鲁胺的7～10倍，在AR过表达且缺乏雄激素的条件下，不会由拮抗剂转变为激动剂，具有更强的抗肿瘤活性[29]。

TITAN研究是一项Ⅲ期、多中心、安慰剂对照的RCT，入组了1 052例mHSPC患者，并随机分组接受ADT+阿帕他胺或ADT+安慰剂治疗；其研究采用双终点设计，即rPFS和OS，可为阿帕他胺的疗效评估提供更确切的证据。在中位随访44.0个月时，与安慰剂相比，阿帕他胺治疗可使患者死亡风险显著降低35%(中位OS：未达到vs 52.2个月；HR=0.65，95%CI：0.53～0.79)，且交叉校正后的死亡风险显著降低48%(HR=0.52，95%CI：0.42～0.64)[30]。安全性结果中，阿帕他胺的3～4级治疗相关紧急AEs、严重AEs和任何级别治疗相关的疲乏的累积发生率均与安慰剂组相似[31]；根据简易疲劳量表，两组间中位最差疲乏评分分别为1.29和1.43分，无明显差异[30]。阿帕他胺的血脑屏障渗透率低于恩扎卢胺，因此类似恩扎卢胺的诱因所导致的中枢神经系统AEs，在阿帕他胺治疗中可能有所改善[32]。TITAN研究也证实阿帕他胺组与安慰剂组任何级别的癫痫发生率相似且较低，分别为0.2%和0.3%[31]。

TITAN研究的亚组分析结果显示，在OS改善方面，阿帕他胺相比安慰剂治疗在HV和LV患者中的HR分别为0.70(95%CI：0.56～0.88)和0.53(95%CI：0.35～0.79)；两组rPFS在HV和LV患者中的HR分别为0.52(95%CI：0.40～0.66)和0.36(95%CI：0.22～0.57)[33]。HV和LV亚组数据与总意向治疗人群中的安全性结果均一致[33]。这提示无论肿瘤负荷程度及既往接受过何种治疗，阿帕他胺治疗在OS和rPFS中均可获益。TITAN研究的东亚亚组(中、日、韩等)分析中，在24个月时，阿帕他胺组的rPFS风险降低了49.4%(rPFS率：76.1% vs 52.3%；HR=0.506，95%CI：0.302～0.849)。同时，阿帕他胺组PSA进展风险降低了79.0%(PSA无进展率：81.2% vs 35.2%；HR=0.210，95%CI：0.124～0.357)[34]。阿帕他胺组最常见的AEs为皮疹(发生率：37.3% vs 9.1%)[34]。值得注意的是，尽管东亚亚组人群患者的基线特征更差(如基线PSA更高，肿瘤负荷更高)，但阿帕他胺方案仍然获得了与总人群研究类似的疗效(尤其是rPFS和PSA下降方面)和安全性结果[34]。

此外，在AR变异与TITAN 结局的关联分析中，截至治疗结束，与安慰剂组相比，阿帕他胺组患者的AR变异率更低(67% vs 48%，P=0.04)，表明早期使用ADT联合阿帕他胺可能改善患者AR变异情况[13]。另一项TITAN研究事后分析显示，对于mHSPC患者，无论后续选择何种序贯治疗方案，阿帕他胺联合ADT均可较安慰剂显著降低疾病二次进展的风险(HR=0.66，95%CI：0.50～0.87)[35]。

基于以上研究结果，阿帕他胺联合ADT现已获得美国(2019年9月)、欧盟(2020年1月)及中国(2020年8月)批准用于mHSPC成人患者的治疗。

AR拮抗剂达罗他胺是由两种具有药理活性的非对映异构体混合物组成，具有较高的受体结合亲和力。Ⅲ期ARASENS研究设计在标准ADT+多西他赛治疗基础上，分别给予mHSPC患者达罗他胺或安慰剂治疗，其主要终点为OS，次要终点包括进展至mCRPC的时间、无症状性骨骼事件生存期等[36]。另一项正在进行的Ⅲ期研究ARANOTE试验(NCT04736199)，旨在mHSPC患者中比较达罗他胺+ADT与安慰剂+ADT治疗的主要终点rPFS及多个次要终点(如OS和进展至mCRPC的时间等)结果。未来这些研究结果也将为mHSPC新型内分泌药物治疗提供更多支持证据。

3.局部治疗：包括原发病灶局部治疗和转移病灶局部治疗。有研究显示，与未接受局部治疗相比，接受局部治疗的mPCa患者5年OS显著延长[37]，且能够提高mHSPC患者的无失败生存率[38]。原发病灶局部治疗的方法主要有放疗、减瘤性前列腺癌根治术和消融治疗。

STEMPEDE研究显示，在标准治疗的基础上联合原发病灶局部放疗能够延长LV mHSPC患者的OS(HR=0.68，95%CI：0.52～0.90)及无失败生存时间(HR=0.59，95%CI：0.49～0.72)，而HV患者获益却不明显[39]。荟萃分析结果显示，若mHSPC患者骨转移灶<5个，ADT联合局部放疗可使患者3年OS率提高7%[40]。

尽管尚缺乏高质量的前瞻性试验结果以验证减瘤性前列腺切除术(cytoreductive prostatectomy, CRP)对mHSPC患者的疗效，但目前已有研究探索了其对mPCa的生存影响。基于SEER数据库的回顾性分析显示，接受CRP的mPCa患者5年疾病特异性生存率增加了27.1%(P<0.001)[37]。另一项大型癌症登记数据库分析结果也发现，在接受CRP的mPCa患者中约有30%获得了5年OS的改善(P<0.01)[41]。此外，对CRPC患者进行耻骨后根治性前列腺切除术与外照射治疗相比，可显著降低局部并发症发生率(20.0% vs 46.7%，P=0.007)，有利于改善疾病进展[42]。

此外，最新的研究显示，在新诊断的mPCa患者中，与单纯ADT治疗的患者相比，ADT联合冷冻消融能够显著降低mPCa患者的PSA最低水平(0.230 ng/ml vs 0.025 ng/ml，P=0.001)，延长无失败生存期(21个月 vs 39个月，P=0.005)和无mCRPC生存期(21 个月vs 39个月，P=0.007)，缓解mHSPC阶段的泌尿症状并减少患者对原发灶的治疗需求[43]。

针对转移性mHSPC的转移病灶局部治疗，立体定向放疗(stereotactic ablative radiation therapy，SABR)开始成为寡转移患者的新兴治疗手段。Ⅱ期ORIOLE研究结果显示，接受SABR治疗的寡转移PCa患者的中位PFS较等待观察组患者显著延长(未达到vs 5.8个月，HR=0.30，95%CI：0.11～0.81)[44]。一项基于前瞻性研究的系统性综述得出，接受了SABR或手术的转移灶导向治疗的寡转移mHSPC患者，早期PFS率为19%～60%，局部控制率达93～100%[45]。也有国外多中心回顾性研究表明，对于淋巴结寡转移的mHSPC患者，选择性淋巴结区域放疗治疗淋巴结复发要优于SABR，但毒副作用也更高[46]。

4.其他疗法：分子靶向治疗已成为mHSPC治疗的热点，有研究显示存在DNA修复基因缺陷的mHSPC患者，进展为mCRPC的风险增加(HR=2.37，P<0.001)，因而可作为mHSPC潜在治疗靶标[47]。此外，免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物在mCRPC的治疗中已有获益证据，其应用于mHSPC患者的可行性有待进一步验证[48-49]。鉴于镭-223在mCRPC治疗中的优势，将其适应证期前移至mHSPC阶段的可行性已有了初步探索。这些小样本量研究发现，镭-223用于仅骨转移、无内脏及超过3 cm淋巴结转移的mHSPC的治疗，可降低患者PSA和ALP等指标并改善疼痛[50-51]。此外，镭-223联合SABR等方案治疗mHSPC的研究也在积极开展中(NCT03361735，NCT03304418)。这些新的局部治疗方式未来有望使PCa患者更早获益。

三、小结

近年来，mHSPC的治疗策略由单纯ADT治疗，发展到ADT联合化疗或联合针对AR通路的新型内分泌药物治疗，进一步改善了患者的生存结局。同时，ADT联合手术、放疗等局部治疗也可为mHSPC患者带来可观的生存获益。在联合药物治疗方面，目前指南推荐ADT联合阿比特龙+泼尼松、ADT联合阿帕他胺或恩扎卢胺以及ADT联合多西他赛等方案可用于mHSPC的治疗。其中，ADT联合阿帕他胺在LV与HV mHSPC患者治疗中与单纯ADT治疗相比，均有明显生存获益。基于这些治疗策略，未来如何进一步优化mHSPC治疗方案以使临床获益最大化，值得进一步探讨。