髋关节假体金属离子的产生及其相关影响的研究进展

姜瑶 杜俊炜 徐征宇 刘江 刘帅 耿硕

髋关节置换术一直被认为是解决骨关节疾病的最佳手段之一。尽管材料学的进展使得髋关节假体离子释放水平得以降低。但近年来的研究发现，假体产生的金属离子是通过多机制、多界面进行释放的。此外，我国早期进行髋关节置换的患者，由于材料的限制、假体产生金属离子造成的并发症等问题，使得需要进行翻修的患者明显增加。目前，由金属离子所产生的问题，始终没有得到完美的解决，其产生的各类局部和全身的并发症，也一直在困扰着医患。鉴于此种情况，本文通过髋关节假体金属离子的产生机制与界面及影响因素、离子与假体功能之间的关系、金属离子对机体的影响3 个方面，进行如下综述。

1 假体金属离子的产生机制与界面及影响因素

1.1 假体金属离子的产生机制与界面

1.1.1 金属离子的产生机制

髋关节假体产生的金属离子包括钴、铬、钛、钼、镍、铝等，对于金属离子产生的机制目前包括磨损和腐蚀。

磨损主要产生的是金属颗粒和碎片，其发生机制主要有3 种：疲劳、循环应力引起的微裂纹和磨损颗粒[1]。腐蚀是由于金属在体内复杂的理化环境下，与体液发生化学（或电化学）反应，产生可溶性离子的过程。磨损产生的金属颗粒还可以通过内环境以及细胞内的二次电化学腐蚀作用而产生更多的金属离子，甚至激活胞内和胞外的细胞凋亡途径[2]。

1.1.2 金属离子产生的界面

金属离子产生的界面主要包括：头杯界面、头颈锥形界面、柄—骨/骨水泥界面。

1.1.2.1 头杯界面

既往头杯界面多由金属制备，随着材料工艺的进展，陶瓷对陶瓷界面假体已被广泛使用。而在该类材料界面中，由头杯界面造成的金属离子释放得到了明显改善。由于早期材料工艺问题，陶瓷股骨头易在碎裂、撞击后产生细小的陶瓷碎片，而对假体造成进一步的磨损，相对加速金属离子的释放，最终导致假体失效，严重情况下甚至需要进行翻修手术。而由于细小的碎屑清除困难，大大增加了手术难度。因此，此时往往选择带有钛合金金属套筒的陶瓷股骨头进行翻修，需要注意的是，此种翻修手段却在锥形界面上增加了金属和金属的接触界面，从而增加离子释放[3]。

1.1.2.2 头颈锥形界面

近年来，由于目前股骨柄仍以金属材质为主，针对头颈锥形界面离子释放的相关研究呈持续上升趋势。研究发现，相较于头杯界面，头颈锥形界面产生的离子含量和颗粒形态有所不同。而且，锥形界面产生的磨损碎屑比头杯界面的磨损碎屑往往更具有免疫原性和细胞毒性[4]。Sidaginamale 等[5]的研究发现，当来自锥形界面的金属颗粒、离子占金属团聚的组分越高，团聚颗粒越小，相应血液和关节液样品中铬离子浓度会相对越低，通过研究锥形界面的沉淀物，其富含铬也似乎证明了这一观点。

1.1.2.3 柄—骨/骨水泥界面

股骨假体目前选用的材质仍以金属为主，其固定方式分为生物型和水泥型，由此产生了两种界面：柄—骨界面、柄—骨水泥界面。对于生物型假体的柄—骨界面，尽管有研究表明，细胞能在材料表面形成保护膜，但因磨损、微动等原因，使细胞受损导致黏附力下降，这造成假体材料的腐蚀后释放金属离子。当新的细胞黏附时，这种微动腐蚀速率又会有所下降，从长期来看，这种微动腐蚀可能会造成假体松动和产生大量的金属离子沉积，从而产生不良后果[6]。

对于骨水泥柄，Howell 等[7]通过对172 个柄—骨水泥界面的研究发现，92%的股骨柄存在“抛光”性的磨损现象，这种磨损被证实，是由于股骨柄对抗骨水泥应力，导致了骨水泥碎片和金属离子的产生，产生物质会沿骨水泥幔与周围骨组织和巨噬细胞发生反应，导致股骨柄假体的无菌性松动。另外，骨水泥收缩峰后，微孔边缘的微动以及人体生理负荷会对假体造成磨损，同样可导致假体表面钝化膜破坏，使得假体金属离子释放增加[8]。

1.2 假体产生离子的影响因素

目前研究较为明确的影响因素有股骨头假体尺寸、髋臼杯倾斜角度、性别差异、局部和全身的离子分布不同、3D打印制作工艺的差异等。

关于股骨头假体尺寸在影响假体离子释放的研究发现，当其径长增加，使髋臼杯产生更多边缘负荷，造成更为严重的锥形界面磨损，导致离子释放增加[9]。这和髋臼杯放置角度对离子产生的影响机制相似，随着术中放置髋臼杯外展角增大，其假体磨损率、金属离子水平更高。尤其当角度大于50°时，磨损率、金属离子水平会出现明显升高，且一些临床数据表明，此时金属沉积病的发生率会提高[10]。

针对性别的影响研究，在接受关节置换的女性患者中，由假体释放的铬离子往往高于男性，这可能使女性患者面临更高的假体失效风险[11]。Vendittoli 等[12]的报道亦指出，女性患者接受髋关节置换后，可释放更多的金属离子。对于产生的这种现象，目前比较流行的假说认为，可能是由于男女之间不同的髋关节解剖结构与不同的生物力学承载造成的。

在局部和全身对金属离子的影响上，尽管金属离子会进入循环系统，但是大多数假体释放的金属离子仍然会保留在假体周围组织，其钴和铬离子浓度可高达数千ppb（part per billion），远高于术前的金属离子浓度。Lehtovirta 等[13]发现，铬离子在假体周围组织中含量较其他离子更高，其中位数浓度比钴离子高出6 倍以上，而血液中钴离子浓度则高于铬离子。其主要机制是，铬离子会在关节假体周围组织中累积，而钴离子则会迅速转移到血液中，并经过尿液排出。

目前，对于严重骨缺损和较为困难的手术，可通过3D打印技术进行个性化假体定制以满足患者需求。但是有研究发现，3D 打印的假体由于微观结构与制造技术不同于传统，传统的关节假体通常采用成模铸造技术进行制备，其金属相更为稳定，而采用电子束熔化制备的3D 打印假体，其金属结构中存在更多不稳定金属相，导致其耐腐蚀性较弱，且更容易造成离子析出[14]。

临床上还存在一些具有争议性的影响因素，如身体质量指数（body mass index，BMI）值对离子水平的影响，进行关节置换患者的BMI 值与术后金属离子水平的相关性尚未得到统一共识[15]。

2 离子与假体功能之间的关系

2.1 离子浓度和假体功能的关系

假瘤、过敏等一系列生物学反应都是导致髋关节植入物无菌性松动、假体失效的重要原因，这些生物学不良反应与金属离子密不可分。目前能够引起假体功能变化的金属离子浓度阈值，尚未得到共识。2017 年，英国药品和健康产品管理局报告称全血中1 种或2 种金属离子（钴或铬）以7 ppb 作为安全阈值，超过此阈值建议进行更为紧密的随访和影像学评估。但是，Hart 等[16]指出阈值设置为7 ppb 时灵敏度较差（特异性89%、灵敏度52%）。Zywiel 等[17]的研究建议把该阈值设为4 ppb，尽管此阈值大幅提高特异性（95%），但灵敏性也明显降低（25%）。对此Malek 等[18]建议阈值设为3.5 ppb，该阈值尽管灵敏度高达74%，但是特异性却低至27%。针对于关节假体，近年来的一些研究确定了其对应的金属离子阈值[19]，这种假体的金属阈值在特异性和灵敏度均表现良好，如对BHR（Birminghamhip resurfacing）假体离子释放的安全浓度阈值选取5.5 ppb 时，研究发现其特异性和灵敏性分别达到86.8%和70.6%。遗憾的是，目前这种阈值缺少更为全面的数据，当前临床上的阈值大多还是以7 ppb 作为参考阈值。

当金属离子浓度高于阈值时，金属化病、假瘤、无菌性淋巴细胞性血管炎相关病变、骨溶解等相关并发症的发生率均会有明显提高，而且对头颈锥形界面的影响甚至会导致陶瓷头的碎裂等其他相关问题。从长期角度考虑，随着金属离子浓度升高，造成的并发症会降低假体功能以及生存率，尤其当离子浓度高于7 ppb 时，并发症发生的概率可提高49倍[20]。但临床上单纯以离子阈值作为进行翻修和疾病诊断的参考并不充分，其原因在于:①可能有遗漏的假阴性患者;②缺少更多的临床数据支持;③目前常用检测离子浓度手段是电感耦合等离子质谱耦合（inductively coupled plasma，ICP），尽管手段较为统一，但是每个实验室或医院的检测结果可能存在差异，所以建议临床医生还需结合影像学、临床症状等[21]。

2.2 钴/铬离子比值和锥形界面的关系

Kwon 等[22]考虑到锥形界面的离子释放的特殊性，研究钴/铬离子比值对诊断锥形界面腐蚀的预测。研究发现，当锥形界面腐蚀程度越高，钴/铬离子比值越高。不过这种手段具有明显的缺陷：首先，锥形界面离子释放的钴/铬比值结果，是由单一性的铬离子更高析出倾向而产生，而非通过钴离子更高的释放导致；其次，该比值可能被其他界面产生的离子所掩盖，也就意味着，对于钴/铬离子比值没有升高的患者，也可能存在较为严重的锥形界面腐蚀。

3 金属离子对机体的影响

金属离子产生的局部并发症包括假瘤、无菌性淋巴细胞性血管炎相关病变（alymphocytic vasculitis-associated lesion，ALVAL）、金属离子过敏反应等，全身性并发症包括器官毒性、致癌性、致畸性等。无论局部或全身并发症，最终都会导致假体失效、骨溶解、器官损伤等严重问题。

3.1 局部并发症

3.1.1 假瘤

假瘤在不同材质的假体界面均可发生[23]，通常将其定义为，在对磨损碎片的反应、假体松动或感染时，产生的具有炎性特征的肿瘤样肿块。目前比较流行的假说认为持久的细胞毒性反应、对金属离子的超敏性或两者兼而有之被认为是假瘤形成的主要机制[24]。此外，假瘤虽是非肿瘤性的，但具有恶变倾向，最终导致广泛骨和软组织破坏，并引起临床上出现如髋关节不适、假体松动等问题。因此，由假体释放金属离子导致的假瘤，掌握其治疗、监测方案显得尤为重要。临床上多采取Davis[25]的管理策略，对于假瘤的临床检测经常通过以下几方面进行：①临床检查；②骨盆正位片；③假体周围横截面成像（MRI、CT、超声等手段）；④血清金属离子水平；⑤患者的主诉和医生的评估。

3.1.2 无菌性淋巴细胞性血管炎相关病变（ALVAL）

Willert 等[26]提出的概念，描述了假体周围组织中淋巴细胞占主导的免疫反应，包括高内皮小静脉（high endothelial venules，HEVs）的扩散和血管周围慢性淋巴细胞浸润。ALVAL开始于血管周围淋巴细胞套囊，演变成有或者没有生发中心的淋巴样聚集体，其中特征性细胞：T 细胞（CD3+）、B 细胞（CD20+）和一些巨噬细胞，在血管周围淋巴细胞聚集。关于其产生机制，目前主流观点是ALVAL 由细胞介导的Ⅳ型迟发型超敏反应所导致，此反应是细胞或组织蛋白对金属离子的修饰作用而产生。这其中起主要作用的离子可能是钴和微量的镍离子[27]。

3.1.3 金属离子过敏反应

由假体释放金属离子导致的超敏反应通常是Ⅳ型超敏反应。在过去的研究中发现，相较于静态植入物（螺钉、钢板和髓内钉等），在动态植入物（髋、膝关节置换等）中这种金属离子过敏反应表现更为常见，致敏性金属离子多为镍、钴和铬离子，其中具有高致敏性的镍离子会优先通过假体磨损、腐蚀释放[28]。目前认为，其机制是金属离子通过与不同蛋白质、脂质等结合形成不同抗原，呈递给T 淋巴细胞产生细胞因子，从而导致Ⅳ型超敏反应的发生[29]。这种超敏反应在临床上通常表现为皮肤过敏，如过敏性接触性皮炎和典型迟发型过敏性湿疹等，有些患者会产生髋关节疼痛，这提示金属过敏可能导致假体的功能障碍。在发生类超敏反应患者的翻修中，部分可见到假体松动、骨溶解、假体周围组织的金属化病等问题的存在[30]。

3.2 全身并发症

3.2.1 器官毒性

假体产生不同的离子，对机体会有不同的影响。钴离子在肾脏重吸收中与其他必需元素竞争，此机制导致患者慢性肾脏疾病的风险增加[31]。目前，临床上出现一些由钴毒性诱导的心肌病，这可能是钴离子在心肌中聚集产生毒性，导致心肌纤维化，从而增加心肌病的风险[32]。此外，关于钴和铬离子的全身毒性病例中还出现如甲状腺功能减退、多发性神经病（如听力障碍、感觉异常）等相关全身毒性症状。针对其机制，Ikeda 等[33]对多发性神经病患者进行了腓肠神经活检，发现了轴突变性、神经中钴和铬离子浓度升高，这表明钴和铬可能诱发周围神经轴突病变，从而导致肢体感觉异常和行走困难。

其他由假体释放的金属离子也会对机体产生影响。如钒离子，在2012 年报道了第1 例由假体破裂引起的钒中毒事件，患者出现感觉运动神经病变和双侧感觉神经性听力减退[34]。假体产生的铝离子是一种神经毒性离子，该离子可能导致患者罹患阿尔兹海默症、透析性脑病的风险增加，该研究发现，铝离子在兔脑中最显著的特征是神经纤维变性，与阿尔茨海默症患者的神经原纤维病变有相似之处[35]，但目前缺少临床相关病例报道。目前，假体产生的金属离子和器官毒性之间更多是以病例报道形式，两者之间的相关性目前没有更为深入的研究。

3.2.2 致癌性和致畸性

当人体长期暴露于较高浓度的金属离子环境中时，我们需要关注并长期随访记录致癌性的风险。有些研究发现采用金属对金属假体进行髋关节置换的患者，其前列腺癌和黑色素瘤的发病率有所增高[36]。但是当前仍没有足够的数据阐明假体产生的金属离子和患者发生癌症的相关性。对于致畸性有研究表明，怀孕期间金属离子具有经过胎盘转移的可能性，循环系统的金属离子穿过胎盘，并使胎儿暴露其中，而是否具有致畸性有待深入研究[37]。

4 小结

髋关节假体产生的金属离子所造成的影响，一直是困扰临床医师的一个难题。近年来，随着新型材料的应用，头杯界面所造成的离子问题得以较好解决。但由于经济条件、适配情况等问题，并非所有患者均能够对其进行应用。如锥形界面、股骨柄的离子释放等问题并没有得到有效解决。离子释放造成的并发症最直接的是影响假体的功能，其次是对机体局部和全身的影响。对于如何明确金属离子安全阈值、采取有效手段控制与解决并发症并研究其机理是未来关节置换植入物的研究方向，也是整个人体金属植入物的研究方向。