肿瘤免疫治疗研究中的机遇与挑战

姚文兵

（中国药科大学生命科学与技术学院 江苏省生物药物成药性研究重点实验室，江苏 南京 211198）

科学技术的持续革新，带来了肿瘤治疗模式的转变。随着肿瘤免疫学、细胞生物学和分子生物学技术等研究不断深入，肿瘤免疫治疗在实验室研究和临床应用中蓬勃发展，成为继手术、化疗和放疗之后的第4种有效治疗肿瘤的方法。近几年，肿瘤免疫治疗已在多种肿瘤如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了明显的治疗效果。2020年肿瘤免疫治疗开发管线涵盖了6个大类，包括：靶向T细胞的免疫调节剂、细胞疗法、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、靶向CD3的双特异性抗体以及其他类型的免疫调节剂，总计4 720种，较2019年增长了22%[1]。这一领域在研品种在2020年的加速增长显示了肿瘤免疫疗法研发热情的再度提升。

1 肿瘤免疫治疗研究的发展趋势

1.1 肿瘤免疫学领域的基础研究是推动肿瘤免疫治疗高速发展的动力

早在1891年，被称为免疫治疗之父的William Bradley Coley医生尝试使用活的或灭活的酿脓链球菌混合物，刺激癌症患者免疫系统治疗骨肿瘤，并在1893年5月报道了成功的临床结果，这是全球首个肿瘤免疫治疗案例。但由于当时免疫学基础研究尚未获得突破，免疫治疗的作用机制不清楚，免疫治疗并没有被广泛接受，随后陷入了停滞状态。

1967年Jacques Miller鉴定和确认了T细胞在免疫中的重要功能，随后树突细胞（dendritic cell，DC）、自然杀伤细胞（natural killer，NK）接连被发现，使肿瘤免疫研究有了最重要的细胞基础。随后Lewis Thomas提出了T细胞能监视和消除恶变细胞的“免疫监视理论”，成为肿瘤免疫治疗的重要理论基础。1991年，van der Bruggen及其同事首次鉴定出了能被T细胞识别的肿瘤抗原，这不仅提供了免疫系统能够杀伤肿瘤细胞的证据，还首次提供了免疫治疗的靶标。这些基础性研究的突破使肿瘤免疫治疗进入了全面发展阶段。随后研究人员证实了卡介苗在治疗浅表性膀胱癌方面的有效性，现今此方法依然是膀胱癌治疗的标准方法之一；能促进机体免疫机能的白介素-2、干扰素等细胞因子也开始进入临床；不断被鉴定出来的肿瘤相关抗原使肿瘤疫苗的研究进入一波高潮。

然而，当时人们并未充分认识到免疫系统和肿瘤之间动态关系的复杂性，很多在动物模型上获得成功的免疫疗法在临床试验中却屡屡失败。直到首个参与免疫抑制调节的免疫检查点分子细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein-4，CTLA-4）被发现，研究人员在小鼠体内首次证实了阻断CTLA-4信号可以有效增强抗肿瘤活性，开创了免疫检查点治疗的先河。随后程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抗体在临床取得成功，再度引起肿瘤免疫治疗研究的热潮。

不难看出，每一次基础研究发展的“一小步”都会推动肿瘤免疫治疗发展“一大步”。即使在免疫治疗发展如火如荼的今天，依然有大量的基础问题有待研究。例如，能够长期发挥抗肿瘤作用的记忆性淋巴细胞是如何形成的？肿瘤细胞是如何诱导免疫抑制微环境形成的？这些问题的答案将会进一步推动肿瘤免疫治疗的发展。

1.2 肿瘤免疫治疗正从“还原论”走向“系统论”

对肿瘤免疫学的深入研究使人们认识到：肿瘤组织和免疫系统之间存在着高度复杂的动态的相互作用；根据美国肿瘤生物学家Robert Schreiber提出的“肿瘤免疫编辑”（Cancer Immunoediting）理论，免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力，同时也具有促进肿瘤生长的作用。免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的生物学特性（如肿瘤的抗原性）进行重塑，即所谓的“免疫编辑”。近来的研究证实了免疫编辑对肿瘤免疫逃逸产生了强大的影响，研究人员分析了来自88个早期未经治疗的非小细胞肺癌的258个区域，使用RNA测序和组织病理学分析来评估区域内肿瘤浸润淋巴细胞。结果发现，免疫渗透性肿瘤区表现出正在进行免疫编辑，伴有HLA杂合性缺失或肿瘤新生抗原表达缺失，显示出免疫微环境对未经治疗的非小细胞肺癌早期产生了强大的选择压力，并产生了多种免疫逃避途径[2]。

“肿瘤-免疫”系统之间的复杂关系是肿瘤免疫治疗策略研究中必须面对的一个难题。以还原论为指导的研究理念和方法很难完整地呈现“肿瘤-免疫”系统之间相互影响、相互制约的复杂关系。随着高通量、高带宽的检测分析方法的普及应用，各种“组学”研究极大丰富了肿瘤免疫学相关的生物数据，各种大型生物数据库内的数据正在以指数增长的趋势呈现爆发性增长。同时，机器学习和人工智能算法的突破也给人们处理生物大数据提供了有效的工具，从而使整合多组学数据，建立复杂的综合性的“肿瘤-免疫”互作模型成为可能。运用系统论的方法构建更加全面的“肿瘤-免疫”系统之间的互作模型，指导免疫治疗策略的研究，是未来发展的必然趋势。

1.3 精准化免疫治疗是未来的主要趋势

免疫治疗与手术、放疗、化疗等传统肿瘤治疗策略的最大不同在于，患者的个体差异对治疗效果的影响极大。已有大量研究证实：免疫检查点阻断剂的有效性与患者的肿瘤突变负荷、肿瘤淋巴细胞浸润情况和肿瘤新生抗原等因素密切相关，这些因素不仅是高度个性化的，不同患者间个体差异极大，而且在免疫治疗过程中这些因素还处于动态变化之中。这种高度个性化的个体差异可能是导致免疫治疗临床响应率不高的主要原因。在影响肿瘤个体化差异的诸多因素中，肿瘤细胞随机突变而产生的肿瘤新生抗原是极为关键的环节。已有临床分析显示，肿瘤新生抗原的质量与患者对免疫治疗的应答和生存期都密切相关。但传统的病理分析等技术无法有效鉴定出个体化的肿瘤新生抗原，使个性化治疗的临床应用受到了限制。

近年来高通量测序技术的快速发展为揭示肿瘤个体化差异提供了有效的工具，使快速发现高度个性化的肿瘤新生抗原成为可能。大量高通量测序数据显示，尽管肿瘤新生抗原具有高度个性化的特征，但在各类肿瘤中都普遍存在，且人体免疫细胞能够识别这些新生抗原并产生抗肿瘤免疫反应，同时可促成肿瘤完全或部分消退。以肿瘤新生抗原为靶点的各种治疗策略研究已成为肿瘤免疫治疗的重要发展方向之一。

2 肿瘤免疫治疗研究存在的挑战

2.1 肿瘤免疫学领域仍存在大量基础问题需要解决

随着各种检测、分析技术的发展，人们对肿瘤免疫的认识不断加深，推动了肿瘤免疫治疗的快速发展。然而，由于肿瘤的高度异质性、免疫系统的复杂性，以及肿瘤-免疫系统之间复杂的相互作用关系，至今人们仍然不能完全解析影响肿瘤免疫的主要驱动因素。

在大多数肿瘤患者体内都存在能引起T细胞反应的肿瘤新生抗原，这些针对肿瘤新生抗原的T细胞反应有助于肿瘤免疫治疗产生持久而广泛的响应。然而，由于肿瘤异质性、T细胞激活的随机性以及肿瘤微环境中的免疫抑制，确定哪些肿瘤新生抗原能产生有效的抗肿瘤免疫仍然是一个有待解决的难题。另一方面，由于免疫编辑的影响，肿瘤在生长过程中可能会通过HLA杂合性缺失，或者下调肿瘤新生抗原的表达而逃避免疫监视，这常常导致人们预期能产生抗肿瘤免疫的治疗方法失效，也是导致肿瘤免疫治疗后肿瘤复发的一个潜在因素。

根据肿瘤与免疫细胞的相互关系，研究人员提出了肿瘤免疫表型的概念[3]：免疫炎症型（immuneinflamed tumor）、免疫排斥型（immune-excluded tumor）和免疫沙漠型（immune-desert tumor）。肿瘤的免疫表型与患者对肿瘤免疫治疗的响应关系密切，人们普遍认为，免疫表型受到遗传因素、环境因素等多方面因素的影响。根据患者的免疫表型探索肿瘤免疫治疗方案，可能是未来精准免疫治疗的发展方向，然而到目前为止，尚不能确定驱动各种免疫表型产生的主要因素，因而在某些方面也制约了精准免疫治疗研究的进一步深入。

2.2 临床前研究向临床研究转化存在需要跨越的鸿沟

抗肿瘤药物发现依赖于临床前模型来研究作用机制、优化递送方式和治疗剂量以及安全管理。这些临床前模型的应用，帮助肿瘤治疗取得了重要进展。然而在肿瘤免疫治疗中，尤其是肿瘤精准免疫治疗研究中，临床前研究往往缺少有效的动物模型。

常用的临床前模型存在的问题是移植的肿瘤常常不能概括影响人类癌症免疫反应的肿瘤免疫相关特征。人体内肿瘤通常被认为是多年进化的，与人类免疫系统相互作用，最终形成临床可检测的肿瘤。敲除肿瘤抑制基因的基因工程小鼠在某种程度上接近人类肿瘤发病的机制，但这些模型小鼠不能模拟人类肿瘤进化过程中突变的连续累计，通常只能代表遗传稳定型肿瘤，而这类肿瘤通常对免疫治疗没有很好的反应。到目前为止，临床前研究转化受到了缺乏有效研究模型的限制，这一现实导致需要通过在临床试验期间进行模型实验来解决大多数科学问题。然而，由于免疫系统存在复杂的相互作用，免疫治疗的剂量、给药间隔和时间点均需要进行优化，而由于存在大量的优化方案组合，这种优化几乎不可能在临床试验中完成。因此，肿瘤的免疫治疗需要更好的、能反映人类肿瘤免疫生物学特征的临床前模型。

2.3 肿瘤精准免疫治疗的发展需要跨学科研究的支持

肿瘤免疫治疗的研究是一个系统工程，除了基础研究和技术上的难题，肿瘤免疫治疗尤其是肿瘤精准免疫治疗，也给临床研究和监管科学研究带来了挑战。

随着免疫治疗在临床上开展广泛的研究，越来越多的疗法会选择和免疫治疗联合应用，这就使得目前临床上有超过1 000种新的联合治疗方案，包括联合放疗、化疗和手术等，如何判断组合治疗的有效性成为一个很大的挑战。现有肿瘤临床研究终点，包括客观缓解率（objective response rate，ORR）无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），并没有被设计或很好地匹配用于肿瘤免疫治疗的评估。从免疫治疗的数据来看，时间越长，免疫治疗后长期的效果就愈加凸显，需要进行长期的跟踪和随访，所以如何确定肿瘤免疫治疗的临床研究的终点，同样也需要更多的探索和优化。已有研究人员尝试设计新的适用于免疫治疗研究的临床方案[4]。百时美施贵宝公司已经设计了一个新颖的Ⅱ期平台试验——免疫肿瘤综合治疗快速实时评估项目（FRACTION）来为特定恶性肿瘤患者确定有希望的治疗组合。FRACTION项目为主要研究方案提供了整体研究设计框架，而随着时间推移引入的子方案提供了具体的肿瘤免疫治疗联合治疗的细节，FRACTION计划允许通过使用适应性试验设计和连续注册的特定肿瘤的个别研究对多种肿瘤免疫治疗组合进行评估。

肿瘤免疫治疗是随着肿瘤免疫学的发展而兴起的新兴技术，与传统的治疗方案和药物相比有诸多不同，因此，免疫治疗很难按照传统的治疗技术或产品的监管方式进行监管。目前不同国家对免疫治疗产品和技术的监管方式各有不同，总体分为2条途径：一种是作为产品，由药品监管部门进行临床准入监管审批；另一种方式则将其作为一种医疗技术，由卫生部门进行监管，医疗机构可依法自行决定临床应用[5]。但是，无论是按照何种方式进行监管，都需要进一步针对免疫治疗的特殊性进行更细致的监管策略研究，以应对大量、复杂的临床研究和应用需求。

3 结语

随着肿瘤免疫学的快速发展，新的肿瘤免疫治疗策略不断涌现，针对患者的实际情况开展个性化治疗已成为肿瘤治疗领域的主要发展趋势。目前肿瘤免疫治疗发展的道路上依然存在诸多需要克服的困难，无论是基础研究、临床转化研究还是政策监管研究方面均是机遇与挑战并存。肿瘤免疫治疗策略的研究需要学术科研机构、医疗机构和政府部门之间建立密切的合作关系，从顶层设计的角度规划我国肿瘤免疫治疗的发展蓝图，以推动肿瘤免疫治疗快速、有序、健康的发展。